北京哪个医院能治疗白癜风 http://m.39.net/pf/bdfyy/bjzkbdfyy/近年来，免疫治疗在晚期肝癌领域的研究取得了较大的突破，晚期肝癌的治疗方案有了更多的选择。然而，免疫单药治疗的生存获益仍然有限，联合已然成为肝癌治疗的趋势。本期将分享一例伴有门静脉癌栓的晚期肝癌患者，经TACE/放疗联合靶向治疗后进展，后经替雷利珠单抗联合靶向治疗3周期获PR疗效。
戴尔珣
医院肿瘤科
副主任医师硕士
中国抗癌协会微创治疗委员会粒子治疗分会青年委员
曾医院进修学习专业为腹部肿瘤方向
在国内外杂志发表文章10余篇主篇专著1本
获江苏省中医药科学技术奖三等奖1项
基本情况
一般资料：患者男性，53岁。
主诉：上腹部隐痛不适半年，进行性加重。
现病史：患者半年前无明显诱因出现上腹部隐痛不适，呈进行性加重，于外院检查发现肝右叶肿瘤伴肝内转移、门静脉癌栓形成，腹、盆腔少量积液，查AFP为ng/mL，年12月就诊于我科。
既往史：慢性乙型病*性肝炎病史20年，未接受规范抗病*治疗；否认其他慢性病史；否认家族遗传病及恶性肿瘤病史。
腹部MRI（-12-17）：1.肝脏多发占位，范围约×mm，考虑肝癌伴肝内转移；2.门静脉癌栓形成；3.腹腔少量积液。
甲胎蛋白（AFP）：ng/ml。
诊断：1.肝细胞癌（T4N0M0期，Ⅲa期、BCLCC期），肝功能Child-PughB级；2.慢性乙型病*性肝炎。
图1：年12月17日，治疗前腹部MRI
一线治疗经过次TACE+靶向
经MDT临床综合评估，患者无手术治疗适应症，考虑予以“介入+抗病*+靶向药物”治疗。患者于年12月21日在我院行TACE治疗一次，术后予以索拉非尼口服，辅以恩替卡韦抗病*治疗，后于年1月16日行第二次TACE治疗。
（1）第一次TACE治疗+靶向：
图2：年1月14日，第一次TACE治疗后腹部增强CT
（2）第二次TACE治疗+靶向：
腹部MRI（-03-07）：肝占位术后复查，肝脏多发占位，考虑肝癌伴肝内多发转移，较前片（-12-17）病灶缩小；肝内胆管扩张；门静脉癌栓范围缩小。
胸部CT：双肺未发现转移病灶。
AFP：.2ng/ml。
图3：年3月7日，第二次TACE治疗后腹部MRI
图4：年3月7日，第二次TACE治疗后胸部CT
02放疗+靶向
患者3月28日以“右上腹疼痛加重1周”再次就诊于我院，查AFP升高至ng/ml。经MDT临床综合评估，患者肝功能Child-PughB级，无手术治疗适应症，不推荐再次介入治疗，建议继续靶向药物+局部放疗+抗病*治疗。
患者于年3月28日~5月3日在我院行局部放射治疗，DTcGy/25f，同时予以靶向药物及恩替卡韦口服，于5月5日复查AFP：.5ng/ml。
二线治疗经过
患者6月8日以“咳嗽1周”再次就诊于我院，查AFP再次升高至ng/ml。腹部MRI（-06-08）：肝占位术后复查，肝脏多发占位，考虑肝癌伴肝内多发转移，较前片（-03-07）肝内病灶缩小。胸部CT（-06-08）：双肺多发转移病灶。
经MDT临床综合评估，患者肝功能Child-PughB级，无手术及介入治疗适应症，建议在靶向+抗病*治疗基础上加用免疫治疗。患者于年6月17日起，加用“替雷利珠单抗mgq3w”免疫治疗。
图5：年6月8日，腹部MRI（A）和胸部CT（B、C）复查
（1）替雷利珠单抗+靶向治疗2周期：
AFP（-07-14）：ng/ml。
胸部CT（-07-27）：双肺多发转移灶明显缩小，部分消失。
图6：年7月27日，替雷利珠单抗+靶向治疗2周期后胸部CT
（2）替雷利珠单抗+靶向治疗3周期：
AFP（-08-17）：ng/ml。
腹部MRI（-07-27）：肝占位术后复查，肝脏多发占位，考虑肝癌伴肝内多发转移，较前片（-06-08）病灶范围有所减小。
疗效评价：PR。
图7：年8月18日，替雷利珠单抗+靶向治疗3周期后腹部MRI
病例总结
本例患者第一次来诊时，上腹部隐痛已进行性加重半年，AFP为ng/mL，确诊为晚期肝癌（T4N0M0期，Ⅲa期、BCLCC期，肝功能Child-PughB级），伴门静脉癌栓，有慢性乙型病*性肝炎，经MDT会诊后予以“TACE+靶向药物+抗病*”联合治疗，肝内病灶稍有缩小，但AFP仍高达.2ng/mL。
患者在第二次TACE术后两月余，自觉右上腹疼痛加重，复查AFP升高至ng/mL，经MDT会诊后予以“局部放疗+靶向药物+抗病*”联合治疗，AFP显著下降至.5ng/mL。
患者在末次放疗一月余出现咳嗽症状，复查AFP再次升高至ng/mL，影像学检查结果显示肝内病灶有缩小，但出现双肺多发转移，考虑疾病进展。经MDT会诊后予以“免疫+靶向药物+抗病*”联合治疗，2周期后AFP降至ng/mL，双肺多发转移灶明显缩小、部分消失。联合治疗3周期后，AFP显著降至ng/mL，肝内病灶进一步缩小，疗效达到PR。患者至今仍在治疗，持续获益中。
专家点评
张西志
医院肿瘤科主任
主任医师硕士研究生导师
江苏省医师协会放射肿瘤治疗医师分会副会长
医院学会放疗分会副主委
江苏省医学会化疗与生物治疗专业委员会委员
医院学会放射肿瘤学专业委员会肝癌放射治疗学组委员
江苏省抗癌协会肿瘤转移与复发专业委员会常务委员
江苏省抗癌协会化疗专业委员会委员
江苏省抗癌协会鼻咽癌专业委员会常务委员
扬州医学会放射治疗专业委员会主任委员
扬州医学会化疗与生物治疗专业委员会副主任委员
本例患者初次就诊时AFP已高达ng/ml，且影像学检查显示伴门静脉癌栓（PVTT），意味着病变已经侵犯肝内大血管。患者在短时间内即发生肝内外转移、门静脉高压、*疸、腹腔积液等症状，是肝癌预后不良的因素之一[1,2]。有研究显示，PVTT发生率达44~62%[3]，此类患者平均中位生存时间仅为2.7个月[4]。
对于IIIa期肝癌患者，根据《原发性肝癌诊疗规范（）》[5]和《CSCO原发性肝癌诊疗指南（）》[6]，可选择的方案包括动脉化疗栓塞术（TACE）、放疗、系统治疗、手术治疗等。本例患者肿瘤较大，为不可切除的肝癌患者，且患者病情危重，亟需能够短期内控制病情的治疗手段。TACE治疗可以有效提高患者的2年生存率[7]，是肝癌非手术治疗最常用的方法之一[5,6]；而靶向药物已在多项研究中取得成功[8-11]，为晚期HCC患者带来新的希望。综上考虑，患者经MDT多学科会诊后建议予以“TACE+靶向+抗病*”治疗。患者经2次TACE+长期口服靶向药物治疗2月余后出现右上腹疼痛加重，AFP升高至ng/ml。
患者肝功能Child-PughB级，考虑到再次TACE治疗可能造成肝功能进一步下降，因此MDT会诊后不推荐继续TACE治疗。对于中晚期肝癌患者，局部放疗可以减轻症状、延长带瘤生存期[5,6]。有研究显示，TACE术后仍会有肿瘤残留，若在合适时机接受放射治疗，可提高局部控制率，延长患者的生存期[12,13]。将方案调整为“局部放疗+靶向+抗病*”联合治疗后，患者的AFP水平显著下降至.5ng/ml。但好景不长，末次放疗一个月余，患者再次因出现咳嗽症状而前来复诊，AFP再次升高到ng/ml，肺内出现多发转移病灶，病情未得到有效控制。
免疫检查点抑制剂（ICIs）是当下最热门的研究靶点，其单药治疗晚期肝癌的ORR为10%~20%[14-21]，为患者提供了新的治疗选择，但单药疗效仍旧有所局限。为了提高免疫治疗人群的生存获益，目前多项研究探索了免疫联合多种抗肿瘤治疗方案的效果。研究显示，抗血管生成靶向药物通过血管正常化可提高肿瘤血管血液充盈，增加肿瘤组织中淋巴细胞的浸润和治疗[22]，逆转免疫抑制状态，可增加PD-L1表达[23]。IMbrave研究和KEYNOTE-研究证明了免疫联合靶向治疗方案在肝癌晚期系统治疗中的作用，可进一步提升ORR至27.3%[24]至36%[25]。本例患者经免疫联合靶向及抗病*治疗后，不仅AFP显著下降8倍余，肝内靶病灶明显缩小，双肺转移灶也明显缩小、消失，疗效达到PR，患者获益匪浅，且未出现严重免疫相关不良反应。
在当下可及的PD-1单抗中，替雷利珠单抗是目前唯一对Fc段进行了特殊改造的药物——其不与FcγR结合，不诱导ADCP效应，可在肿瘤中巨噬细胞数量较多的情况下发挥更优的T细胞激活效应。因此，替雷利珠单抗在巨噬细胞含量丰富的肝脏中或能发挥更好的肿瘤细胞清除作用。此外，替雷利珠单抗与PD-1的结合面和PD-1/PD-L1的结合面的重叠面高达82%，与PD-1亲和力更高，能够更彻底、持续地阻断PD-1/PD-L1的结合，极大地降低了脱靶效应的发生概率[26,27]。
一项替雷利珠单抗治疗晚期HCC的国际多中心临床研究（RATIONALE）显示[28]，替雷利珠单抗单药治疗经治晚期肝癌患者的ORR为12%，DOR可达15.7个月，处于同类药物领先水平。一项针对经治中国晚期HCC的国内多中心研究（RATIONALE）也显示，替雷利珠单抗治疗中国晚期HCC，ORR高达17%[29]，且肝细胞癌阴性患者也可从替雷利珠单抗治疗中获益。此外，在今年中国临床肿瘤学会年会（CSCO）上，一项真实世界研究的CLCS亚组分析显示[30]，替雷利珠单抗单药一线治疗晚期HCC患者ORR为18.2%，二线治疗晚期HCC患者ORR为20.8%，整体人群ORR达到17%，疗效比肩国际领先水平，且安全性良好。值得一提的是，RATIONALE和两项研究中分别纳入了92%和94.5的HBV/HCV感染患者，真实世界研究中也有85.04%的受试者存在肝炎病*感染史，更符合我国国情。
免疫联合治疗在本例患者疾病进展后的治疗获益是显著有效的，但对于Ⅲa期伴门静脉癌栓的肝癌患者的TACE治疗和放射治疗的选择和时机仍然值得探讨，还需要更多的研究和临床实践证实[31]。但不可否认的是，肝癌的免疫治疗，特别是PD-1单抗的临床应用，有望成为不能手术切除或不适合局部治疗晚期肝癌患者的一线治疗选择，从而进一步改善肝癌患者预后。
参考文献
[1]LiSH,WeiW,GuoRP,etal.Long-termout
