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沈锋，谢之豪，夏勇，等．肝内胆管癌的外科治疗进展[J]．中华外科杂志，，57（4）：-．
肝内胆管癌的外科治疗进展
沈锋 谢之豪 夏勇 吴孟超
｛海**医医院肝外四科｝
20余年来，全球范围内的肝内胆管癌（intrahepaticcholangiocarcinoma，ICC）发病率均呈上升趋势。ICC发病率的上升可能与病理学诊断水平升高相关，但更重要的原因是该病的致病因素普遍存在于环境和个体自身，如病*和寄生虫感染、肝内胆管结石、湿热气候、化学物质接触等[1]，同时ICC的发病还与代谢性疾病如糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪性肝炎等密切相关，强烈提示该病对人类健康的长久危害性[2,3]。
在病理学形态上，ICC分为肿块型、管周浸润型和管内型3种亚型，其中肿块型最常见，比例超过85%[4]。各种亚型的病因机制、基因突变特征、生物学行为、影像学特点和预后均有差异。但总体而言，除肝切除术之外，ICC尚缺乏其他有效治疗方法。因其发病隐匿，确诊时间较晚，导致切除率较低；又由于其侵袭性极强，术后复发率和转移率远高于肝细胞癌，患者的远期生存极不理想。近年来，随着国内外学者对该病生物学特性的认识和外科治疗的进步，疗效已有较大改善。
一、ICC临床分期
AJCC第7版TNM分期系统首次提出ICC独立分期，因其主要基于欧美两个多中心队列研究结果，纳入患者中绝大部分处于进展期，导致该版分期未纳入肿瘤最大径这一因素，仅体现较晚期ICC的特征，对ICC病理学特征全貌的反映有所不足[5]。本团队的研究结果显示，肿瘤体积、CA19-9和癌胚抗原等因素对ICC肝切除预后具有独立预测作用，并建立了新的ICC列线图分期[6]。该模型的准确性已在国际多个中心的外部验证中得到证实，肿瘤最大径也被第8版TNM分期采纳和引用[7,8]。列线图具有个体化生存评估作用，可用于个体化临床决策的制订，已有研究者将其用于预测高危复发患者，进行术后抗复发介入治疗等[9]。此后，欧美、日本等相继推出ICC分期或评分系统，但国际13个中心的大样本验证研究结果表明，列线图是唯一能清晰区分早、中、晚期ICC患者术后无瘤生存和总体生存的预测模型[10]。在当前ICC的分子分型远无法应用于临床的前提下，个体化分期可作为实用性的临床决策工具。
二、ICC的肝切除术
（一）术前评估
ICC肝切除术前需要准确评估手术切除的可行性，主要有安全性和有效性两个方面。只有达到R0切除，即完整切除术前和术中可发现的肿瘤组织，切缘阴性，完整清扫区域淋巴结，且无远处转移的证据，才可能是一个规范有效的手术[11]。在这一前提下，就必须考虑手术的安全性，主要是术后肝功能能否有效代偿。除了经典的Child-Pugh分级、急性或慢性活动性肝炎病史、HBV-DNA滴度和吲哚菁绿排泄试验外，肝切除后剩余肝脏体积（futureliverremnant，FLR）和质量与术后发生肝功能衰竭的风险密切相关[2,12]。为了保证外科治疗效果，常需扩大肝切除范围，术后发生肝功能衰竭的风险也随之提高。在肝切除术后并发症中，20%的术后肝功能衰竭和13%的围手术期死亡与FLR不足相关[13]。通常，对于无基础肝病的患者，FLR20%可维持术后正常肝功能，但当肝功能受损时，则需要保留更多肝实质，以降低术后肝功能衰竭的风险，对于脂肪肝者FLR需要30%，肝硬化者FLR则需要40%[14,15]。FLR不足或临界的患者，可通过门静脉栓塞实现对侧肝脏代偿性增生，从而获得手术机会[16]。近年来，对联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术的并发症发生率和远期生存获益尚有较大争议，但该技术对FLR不足的患者亦是一种治疗选择[17]。
ICC是否可切除还需要考虑有效性，即术前应对能否实现R0切除有较准确的预测。除了肝外转移（包括远处淋巴结转移）、肝内散在多发及弥漫性病灶等明显不适合手术的患者，多个、巨大的ICC是否适合肝切除，尚无证据证实[11]。我们与国际多个中心合作的研究结果表明，ICC≥7cm或病灶≥2个的患者可安全耐受手术切除，术后并发症发生率及病死率并未增加，术后5年总体生存率和无瘤生存率分别为18.7%和8.2%[18]。另一项研究结果表明，扩大肝切除范围会增加术后并发症的风险，但不影响肿瘤复发和总体生存[19]。研究结果的差异可能与纳入患者的分期不同有关。临床上，ICC常沿着胆管侵犯，甚至接近或侵犯至肝门，需要半肝乃至三叶切除，此时应当权衡利弊，以安全性为首要考虑因素。
在对ICC患者的评估中，既往有作者提倡腹腔镜分期检查，对肿瘤分期，发现腹膜转移，远处淋巴结转移及判断肿瘤可切除性方面具备一定优势，或可避免部分不必要的开腹手术[20,21]。研究结果表明，29%~36%的ICC患者在腹腔镜检查中发现肝内、腹膜或其他隐匿性转移[21]。此外，腹腔镜联合超声可更准确地评估血管侵犯及肝内转移。但由于目前影像学技术已经可以在术前较准确地评估ICC的侵袭性和可切除性，因此腹腔镜分期检查已较少应用。此外，目前尚缺乏腹腔镜与开腹肝切除对ICC疗效的比较研究，由于多数学者认为ICC需淋巴结清扫，而ICC常无法在术前和术中得到明确诊断，因此，开腹手术对淋巴结的探查具有明显优势。
近年来，PET-CT已较广泛地应用于术前评估，其对ICC的侵袭程度检测具有较高的灵敏度，也由此导致部分患者因PET检查结果显示有远处转移而失去手术机会。由于缺乏组织学的证据，尚无法对该检查的特异性做出准确评价，这是一个与ICC切除率密切相关的问题。
由于ICC缺乏其他有效治疗手段，我们认为对ICC患者应趋向于较为积极地选择肝切除术。
（二）淋巴结清扫
目前对ICC肝切除术中是否常规行淋巴结清扫，仍存在一定争议。有研究结果表明，淋巴结清扫可能降低局部复发风险，但尚未获得提高远期生存率的证据[22]。有一项研究推测，即使术中探查淋巴结正常而未做切除（Nx），术后仍有13%的患者可能存在淋巴结转移[23]。此外，病理学检查结果可提供可靠的N分期，因此，目前的指南和共识均推荐术中常规行区域性淋巴结清扫。我们的研究结果显示，部分ICC复发再切除患者中，在首次行淋巴结切除的部位并未发现复发病灶，提示淋巴结清扫至少在部分患者可以达到局部根治性[24]。
肝十二指肠韧带的淋巴结应尽量予以切除，骨骼化处理也值得推荐。肝左叶淋巴引流通常经小网膜至胃小弯和贲门附近淋巴结，右叶引流至肝十二指肠韧带、门腔间隙和胰腺后淋巴结，故区域性淋巴结清扫时可根据肿瘤位置予以相应的淋巴结清扫[25]。更大范围的淋巴结清扫是否对生存有益尚需审慎评估。如术前发现有远处如腹主动脉旁淋巴结等的转移，则建议放弃一期手术，给予放疗等处理。如PET检查等显示淋巴结已控制良好，仍可考虑行肝切除术。
临床上Nx的比例较高，主要由于术前和术中ICC常被误诊为肝细胞癌或其他肝脏肿瘤。此外，参考肝细胞癌的外科治疗方式，如术中探查未发现淋巴结异常，许多外科医师不再考虑做淋巴结切除。因此，尽管目前积极推荐做常规淋巴结清扫，但准确的临床诊断和提高对ICC淋巴结处理重要性的认识仍是降低Nx比例的关键。在这一问题上，重视并合理实施术中肿瘤和淋巴结的冰冻病理学检查显得十分重要。
（三）肝切缘和R0切除
研究证实，R0切除能使部分ICC患者获得远期生存。但R0切除受到肿瘤诊断较晚、侵袭转移能力强及手术经验和技术水平等因素的影响，目前国际上各中心报道的R0切除率区别较大，为50%~96%[26,27,28]。此外，R0切除定义的不同也是重要影响因素。我们认为，完整切除可探及的肿瘤、切缘病理学证实为阴性、肝外直接侵犯合并切除后切缘也为阴性、排除远处转移和大血管侵犯时，可认为是对原发肿瘤的R0切除。在ICC外科中，淋巴结状态是否是定义R0切除的因素尚缺乏临床研究。我们认为，对于N1病例，如果淋巴结完整切除且切缘为阴性，则应认为是R0切除，反之则为R1切除或为姑息性切除。在一项多中心研究中，Farges等[26]报告切缘阴性和切缘宽度仅与无淋巴结转移患者预后相关。在淋巴结转移的患者中，R1切除与预后较差并无相关性，但在无淋巴结转移的患者中，R1切除与预后较差相关，表明淋巴结状态与预后密切相关[29,30]。
在R0切除的患者中，增加切缘距离可能有利于远期生存，保留0.5~1cm的切缘距离有利于提高远期生存[26]。然而，对于紧贴肝内重要解剖结构的肿瘤，只能沿肿瘤包膜外切除肿瘤；对于无包膜的肿瘤，应尽量完整切除肿瘤；大血管或胆管等与肿瘤接触或被侵及的部位，若无法合并切除，可用氩气喷射或连续电凝烧灼，术后辅以放疗等治疗。
（四）合并血管切除
ICC侵袭性强，血管侵犯极为常见，9%~14%的患者需行血管切除以达到R0切除标准[27,31,32]。Ali等[33]报告，约12%的ICC手术患者需行大血管包括门静脉或腔静脉切除术，且不增加围手术期死亡风险。最近一项对例ICC患者的多中心研究结果表明，约12%的患者需行肝切除联合门静脉或腔静脉切除重建，联合手术并不增加围手术期病死率，与无血管侵犯的患者相比，术后远期生存无差异[34]。以上结果均表明，大血管侵犯并非ICC手术的绝对禁忌证，针对充分评估的患者，可考虑行肝切除联合血管切除和重建以达到R0切除。
三、ICC的肝移植术
由于ICC早期常发生远处转移，严重影响移植后远期生存，西方许多中心已不再对ICC患者行肝移植治疗。但近期有文献报道，对于体积较小且单发的ICC，肝移植可能获得较理想的生存时间[35,36]。ICC肝移植术后3年生存率为50%~65%，辅助治疗或新辅助治疗或可进一步延长生存时间[37]。也有学者认为，对于分化良好的ICC，肝移植可延长生存时间，而对于中低分化的ICC，术后复发率较高，远期生存较差[38]。总体上，由于存在极具争议的临床结果，以及缺乏适合该病的肝移植指征，肝移植尚未被推荐为ICC的常规治疗方法。如果考虑肝移植，应在医疗成本和患者可能获得的远期疗效之间做出合理的衡量。
四、ICC术后复发防治
（一）辅助治疗
鉴于ICC术后复发风险高，远期生存差，辅助治疗的作用备受
