HAOYISHENG导语
肝内胆管细胞癌（intrahepaticcholangiocarcinoma，ICC）是指起源于二级胆管（左右肝管汇合部）及其分支上皮的恶性肿瘤，约占原发性肝脏肿瘤的10%～15%，仅次于肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）[1]。近几十年来ICC的发病率有上升的趋势[2-4]，在患有原发性硬化性胆管炎、病*性肝炎、酒精性肝病、肝硬化等肝脏基础疾病的患者中发病率更高[1,5]。
ICC往往起病隐匿，且淋巴结转移早、发展迅速、恶性程度高，依据美国国立综合癌症网络（NCNN）最新的《NCCN肝胆癌临床实践指南》，目前ICC的治疗多采用以手术切除为主的综合治疗模式[1,6]。由于缺乏前驱临床症状和有效的诊断方法，ICC发现时往往已为进展期，大多数ICC在诊断时已失去手术切除机会，只有少数局限性的肿瘤才可进行手术，而这些患者5年生存率仅为20%～40%[7-9]。肝移植是符合移植受者选择标准的肝癌患者最佳的治疗方案，不仅可以消除肿瘤，还可以将功能结构较差的肝脏替换，故肝移植有望作为ICC的一种治疗手段[10]。然而，尽管肝移植具有理论上的优势，但既往实践结果并不足以说明ICC是合理的移植指征，来自较大队列的数据发现ICC患者行肝移植后效果并不尽人意。而部分患者术前误诊为HCC而施行肝移植，术后根据病理结果才被诊断为ICC或混合型肝癌，一项基于美国人群的研究发现，该类患者移植术后生存率低于HCC受者[11]。因此移植术前对ICC的正确诊断尤为重要，在一定程度上决定是否施行肝移植术。
基于以上经验，大多数移植中心一度认为ICC是肝移植的禁忌证[1,6,12]。然而，这些研究多存在样本量相对较小、患者纳入标准不一、未采用新辅助放化疗等缺陷，因此，研究人员从未停止对ICC行肝移植适应证的研究和探索。最近有研究表明，部分ICC患者群体行肝移植后取得良好的疗效。Facciuto等[13]的一项回顾性研究纳入32例ICC伴肝硬化患者，结果显示符合Milan标准的ICC患者5年肿瘤复发率和生存率分别为10%和78%，与符合米兰标准的HCC患者差异无统计学意义。这项研究提示无法手术完整切除但经过严格筛选的ICC患者，肝移植是可优先考虑的外科治疗手段。本文对ICC肝移植患者的预后危险因素、新辅助治疗新进展进行探讨。
一、预后危险因素符合HCC肝移植选择标准的患者移植后大多有良好的生存率，对于恶性程度更高的ICC，同样需要建立适用于大众的移植选择标准。术前精准识别各项危险因素，有助于评估肿瘤复发可能性及预后程度，筛选适合移植的受者以改善预后，是建立移植选择标准的基础。多项研究已确定ICC肝移植受者预后诸多危险因素（表1）。早在年匹兹堡移植中心确定了3项不利于预后的危险因素，包括阳性手术切缘、多病灶和淋巴结转移[14]。当患者无这3个因素时，5年生存率为64%；相反，当至少存在这些危险因素中的一个时，5年生存率显著下降至9%。美医院纳入年至年间肝移植受者中的13例ICC患者发现，组织学高分化的ICC患者相对于中分化患者，肝移植术后肿瘤复发率有显著的优越结果（0%比78%）[15]。年加州大学洛杉矶分校（UniversityofCalifornia，LosAngeles，UCLA）的一项回顾性研究提出预测肿瘤复发的危险程度评分系统，将移植受者分为高、中、低风险组，与中度和高度风险组相比，低风险组的5年无瘤生存率明显提高，低风险组患者行肝移植后获益明显[16]。1.肿瘤形态学特征：一项UCLA的早期研究报道了例接受肝移植的原发性硬化性胆管炎患者，10例ICC患者，其中肿瘤直径小于1cm的患者肿瘤均未复发，5年生存率达83%，而其余ICC患者肿瘤均在6个月内复发[21]。年西班牙一项多中心研究首次提出“极早期ICC”的概念[17]，即肿瘤单发且直径2cm，并报道了8例伴有肝硬化的“极早期ICC”患者，5年生存率达73%，且5年内无肿瘤复发。年一项全球17个移植中心队列研究显示，“极早期ICC”合并有肝硬化的患者应当列入肝移植候选名单中[22]。在该项研究中，15例极早期ICC患者（共48例ICC患者）的5年生存率和复发率分别为65%和18%，显著优于进展期ICC（单发肿瘤但直径2cm，或多发肿瘤）患者的45%和61%。以上研究表明，选择小体积单发病灶肿瘤的患者群体行肝移植获得可观的长期存活率，为建立ICC肝移植选择标准提供了依据。然而，年梅奥临床中心纳入年至年间的不同类型肝恶性肿瘤行肝移植的患者发现，符合“极早期ICC”的患者与符合米兰标准的HCC患者相比，5年生存率低（63.6%比70.3%），术后复发率高（33.3%比11.0%）[23]。故单纯从肿瘤数目和大小方面界定ICC肝移植受者选择标准还不足以达到预期结果。2.病因学：相较于西方国家ICC多继发于原发性硬化性胆管炎，东方国家ICC患者约半数都有肝炎病*感染史，包括HBV和HCV。最近的一项研究表明，HBV相关性ICC与非HBV相关性ICC和HCC之间具有某些特异性差异，如发病年龄较小，男性多见，AFP多升高，淋巴结转移不常见[24]。而淋巴结转移常预示着不良预后，故HBV相关性ICC患者在肝切除术后的生存预后显著优于无HBV感染患者[24-25]。HBV感染提示ICC预后良好这一结果是否在肝移植领域也有同样的效果还有待未来其他临床研究以及相关基础研究的进一步证实。因此，在建立ICC移植受者选择标准时，除肿瘤数量大小外，还需考虑是否纳入HBV感染这一“保护因素”。此外，抗病*治疗对ICC患者肝移植术后生存预后的作用还需进一步评估[26]。3.ICC分子特征及分子分型：随着高通量测序技术的发展，越来越多的驱动基因被挖掘，基于ICC分子特征的分子分型研究是当下的热点问题。然而，基因组特征是否可以在用于确定ICC移植受者方面发挥作用还有待验证[27-28]。遗传突变基因如KRAS、BAP1和CDKN2A，均与侵袭性表型相关[29-30]；而重组人成纤维细胞生长因子受体2基因（re
