FGFR是一类典型的受体酪氨酸激酶（receptortyrosinekinases，RTKs），在肝内胆管中具有15-20%变异频率，其家族主要包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四种受体，它们均由胞外区、跨膜区和胞内酪氨酸激酶区三个部分组成。FGFR的高表达、突变等导致其信号通路异常激活，均与肝胆管癌的发生相关。
大多数早期肝胆管癌可以通过手术获益，从而实现长期获益，然而当肿瘤细胞发生转移时，系统性的全身治疗是后续治疗的唯一手段，年针对已转移不可手术肝胆管癌患者，指南推荐一线使用吉西他滨/顺铂化疗方案。而随着年免疫治疗药物（PD1/PD-L1）的出现以及大量临床试验结果的公布，年FDA终于批准帕博利珠单抗（PD-1）用于MSI-H实体瘤患者（包括肝癌），改变了这种仅以化疗药物进行全身系统性治疗的困境。而后续，针对NTRK，FGFR位点的靶向药物获批也预示了肝内胆管癌患者可以获得更好的系统性治疗。Pemigatinib一举开创胆管癌靶向治疗新时代Pemigatinib的获批可谓是胆管癌治疗史上一个里程碑事件，其获批是基于一项Ⅱ期研究，该研究结果也在国际顶级期刊《柳叶刀·肿瘤学》上正式发表！所有患者分为3个队列，均接受Pemigatinib治疗（13.5mgqd用2周歇1周）：A是FGFR2融合/重排（n=，98%为肝内胆管癌患者）；B是其他FGFR突变（n=20）；C是非FGFR突变（n=18）。研究结果表明，A组患者的ORR为35.5%，其中3例患者完全缓解（CR），CR率为2.8%，DCR为82%；而B、C组ORR为0。也就是说pemigatinib只针对FGFR2融合/重排患者。此外，A组患者的中位PFS为6.9个月；中位OS则达到了21.1个月。总体疾病控制率可以达到82%，这对于肝内胆管癌的治疗无疑具有里程碑式的意义。然而与大多数靶向药物类似，一代FGFR抑制剂同样也会出现多种形式的耐药。01
CDKN2A/B和TP53变异预示Pemigatinib疗效减弱
在Pemigatinib的一项临床研究中发现，FGFR+患者如果出现CDKN2A/B和TP53变异，药物的有效性会大幅（P≤0.05）下降，特别是携带TP53变异9位患者，没有一个人达到客观缓解。02FGFR2P.EA变异导致mTOR信号通路激活耐药某研究中一位FGFR2-KIAA融合变异患者在接受infigratinib治疗8个月后出现耐药，后续通过组织、血液的基因检测发现耐药后出现FGFR2p.LM，FGFR2p.EA两个位点突变，通过结合细胞学反向蛋白组学试验证实FGFR2P.eA变异能够导致mTOR信号通路过度磷酸化激活，是耐药的主要原因，而结合mTOR抑制剂则可以克服这种耐药。03大量的研究发现FGFR抑制剂耐药位点一代FGFR抑制剂infigratinib用药之后，FGFR2VF，NH，KR，LV位点变异导致耐药。二代FGFR抑制剂Futibatinib（TAS-）打破耐药在最新的FOENIX-CCA2PhaseII临床研究中，纳入了带有FGFR2基因融合或其他重排的局部晚期/转移性不可切除iCCA的患者，所有患者接受Futibatinib（TAS-）治疗。研究结果表明，ORR为34.3%，所有患者均为PR，DCR为76.1%，mDOR为6.2个月，mTTP为1.6个月。最常见的治疗相关不良事件(所有级别；≥3级)分别为高磷血症(79.1%，25.4%)、腹泻(37.3%，0%)和口干(32.8%，0%)。Futibatinib（TAS-）可以实现37.3%的客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR）可以达到82%。
从机理上讲，一代infigratinib激酶抑制剂属于ATP竞争性结合抑制剂，而futibatinib属于共价结合型FGFR抑制剂，因此可以发现futibatinib理论上可以更强力的结合FGFRATP结合中心，从而抑制FGFR的过度活化。而这一点在临床实验中也得到了进一步的验证，一线BGJ/Debio治疗疾病进展后，二线Futibatinib（TAS-）可以针对FGFR耐药突变有效控制肿瘤进展。
总结
Pemigatinib获得FDA批准用于治疗复发的FGFR2基因融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌。此外，针对FGFR变异型的胃癌、结直肠癌、子宫内膜癌、肺癌等更多的实体瘤的FGFR抑制剂临床试验也在紧锣密鼓的进行中，而随着FGFR的第二代FGFR抑制剂研究不断蓬勃发展，一代耐药的问题也终将会得到解决。相信在不远的未来，FGFR抑制剂的应用更为广泛。
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