作者：赵之明,谭向龙,刘荣
文章来源：中华胃肠外科杂志,,23(06)
摘要肝脏转移是结直肠癌患者最主要的致死性原因之一，15%~25%的结直肠癌患者初诊时已发生同步肝转移。随着外科新证据、新理念的发展，对结直肠癌肝转移（CRLM）患者手术治疗、转化治疗以及手术可切除性和预后的判断标准等也有了新的认识。完善的多学科诊疗团队依据新证据，综合考虑多方面因素，制定适合患者的个性化治疗方案，避免不必要的手术并发症，改善患者生活质量，延长患者生存时间，这是CRLM的治疗目的。本文针对目前CRLM的现状及研究进展进行了综述。
肝脏是结直肠癌最常见的转移部位。有15%~25%的结直肠癌患者初诊时已发生肝脏转移，而另有50%的患者在结直肠癌病情进展过程中会发生肝转移。手术治疗和全身治疗是结直肠癌肝转移（colorectalcancerlivermetastases，CRLM）患者主要的治疗方式。手术是治愈CRLM患者的唯一希望，肝转移灶可切除的患者术后5年生存率可达30%~57%，而无法切除的患者5年生存率低于5%。而全身治疗包括化疗、靶向药物治疗和免疫抑制剂治疗等。随着外科新证据、新理念、新策略的发展以及多学科诊疗模式（multi-disciplinaryteam，MDT）的实施，对结肠癌肝转移患者手术肝切除的顺序、转化治疗药物的选择以及手术可切除性和预后的判断标准等也有了新的认识。
一、肝切除手术
对于可切除性CRLM，传统做法是先进行原发病灶的切除，术后辅助化疗或直肠放疗；原发病灶切除后3~6个月进行肝转移灶的切除。这样的顺序治疗方法存在等待手术间期肝转移灶会进展为不可切除状态的风险。目前，已经得到认可的是，对于结直肠肿瘤伴有单发肝转移灶、直径2cm、位置较好且易于切除者，同步切除原发灶和肝转移灶，可以避免分期手术造成的肿瘤进展。同步肝切除和分期肝切除相比，患者的总体生存率和围手术期并发症发生率相同，但前者可以显著减少平均住院时间。
非解剖性肝切除在肝转移癌的切除中应用广泛，其优点在于能够保留更多的肝实质，将来必要时可进行重复肝切除。目前提倡的非解剖性肝切除的切缘为1cm，1cm的切缘并不能提高患者的无病生存率（disease-freesurvivalrate，DFS）及5年总体生存率（overallsurvivalrate，OS）。但也有学者认为，只要能够获得R0切缘，0、2mm、5mm的切缘均对远期生存无影响。解剖性肝段切除联合原发部位的切除也是重要的手术方式。对于右半结肠可以同步3个肝段以上切除；直肠同步肝切除不应超过3个肝段。
腹腔感染是导致患者死亡的严重并发症，结肠造口可有效降低吻合口漏引发的腹腔感染。对于一般状况较差、肿瘤体积大或位置不佳的患者，目前提倡进行MDT讨论，并着重考虑：保留残肝的体积、门静脉和肝动脉血供、肝静脉和肝胆管的引流。正常成人肝脏可切除范围为70%，对于肝脏功能储备差的患者，如高龄或伴有脂肪肝者，应保留40%以上肝体积。除此之外，还应充分考虑化疗药物对肝功能的影响，如奥沙利铂会引起肝窦阻塞综合征，伊利替康可导致脂肪性肝炎等。手术方式的选择上，传统开放手术与腹腔镜手术相比，生存率及并发症发生率差异无统计学意义，但平均住院时间更短。射频消融可作为手术切除的有效替代方式，其手术创伤更小，可以显著降低术后并发症的发生。
随着外科技术的发展，联合肝脏分割和门静脉结扎的分阶段肝切除术（associatingliverpartitionandportalveinligationforstagedhepatectomy，ALPPS）已经已成为全球范围内采用的标准化程序，扩大了结直肠肝转移患者的可切除数量。
ALPPS有以下优点：（1）可以快速增加残余肝体积；（2）门静脉栓塞术（portalveinembolization，PVE）或门静脉结扎术（portalveinligation，PVL）失败后的替代方法；（3）缩短两个阶段之间的间隔；保证R0切除。
其适应证为：（1）与残余肝或其血管蒂紧密接触的单个或多个病变；（2）双叶病变；（3）PVL或PVE无效；（4）术中探查发现肿瘤比预期复杂；（5）需要大幅增加残余肝体积。但也有研究报道，ALPPS会引起肝实质细胞坏死，大量炎性因子释放，促进肿瘤生长；且增殖的肝细胞不成熟，增加了术后肝功能衰竭风险。
腹腔镜肝切除术被认为是治疗CRLM安全可行的方法，并且对部分患者是替代开腹肝切除的一种有效方法，具有较短的住院时间、较低的术中失血量和输血率等优点。虽然目前的研究还未能看到腹腔镜肝切除术的明显肿瘤学优势，但其对CRLM的预后无劣势，包括手术R0切除率，肿瘤复发，DFS和OS；甚至有更好的3年OS。虽然机器人在CRLM肝切除方面的报道较少，但似乎在肝脏后上段切除方面有一定的优势。
二、围手术期化疗
对于多发性肝转移完全切除困难的患者，可以优先考虑术前化疗联合手术肝切除的治疗策略。这对于提高可切除性、降低复发、改善预后有着积极作用。可选择的方案有FOLFOX（氟尿嘧啶、四氢叶酸和奥沙利铂）、FOLFIRI（氟尿嘧啶、四氢叶酸和伊立替康）、CapeOX（卡培他滨、奥沙利铂）或FOLFOXIRI（氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康）方案。原则上化疗不超过6个周期，一般建议2~3个月内完成并进行手术，术后继续辅助化疗，手术前后的化疗时间总长不超过6个月。
在联合使用表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）单克隆抗体时，应检测KRAS或NRAS是否存在突变，因为野生型RAS抗EGFR药物联合mFOLFOX6时会有更好的临床获益。贝伐单抗与伊立替康和氟尿嘧啶联用，可以获得更好的无进展生存率（progression-freesurvivalrate，PFS）和更高OS。也有研究显示PD-1抑制剂派母单抗在治疗结直肠癌肝转移有着显著效果，使用前应进行错配修复检测，其对于使用免疫抑制剂具有强烈的预测价值。
然而，术前化疗药物会引起肝脏药物性损伤，严重时可导致术后残余肝功能不全，引起肝功能衰竭致患者死亡。例如使用奥沙利铂化疗时，有多达80%的患者出现了静脉闭塞性疾病（veno-occlusivedisease，VOD）。VOD又称肝窦阻塞综合征（sinusoidalobstructionsyndrome，SOS），是一种由放疗、化疗等引起的肝窦血管内皮细胞损伤的病理过程，而窦性扩张（sinusoidaldilatation，SD）是SOS中最常见的表现。SD患者术前功能储备减少，大肝叶切除术后住院时间延长。
一项来自巴黎的研究显示，术前谷草转氨酶（AST）和谷丙转氨酶（ALT）升高至1.5倍，血小板计数（±52）×和停药6周，是发生SD的独立危险因素；注射吲哚菁绿15min后保留率（ICG-R15）10%和术前AST/血小板比率指数（APRI）升高，均与SD的存在独立相关。术前化疗引起的另一个肝脏损伤是结节性再生性增生（nodularregenerativehyperplasia，NRH），其特点是弥漫性肝实质转化为再生结节，并压缩周围的实质，是SOS的第2个组织学表现，超过24%的患者在使用奥沙利铂后会发生。NRH患者血小板计数下降，伴有碱性磷酸酶、谷氨酰胺转移酶和总胆红素水平升高。
有报道称，NRH是肝切除术后短期预后不良的决定因素，即患者发生术后胆漏的风险增高，还可能引起门脉高压症。有研究显示，贝伐单抗可抑制肝窦血管内皮细胞损伤，有利于稳定肝内血流的稳定，抑制肝窦阻塞。有学者对mFOLFOX6化疗组和mFOLFOX6+贝伐单抗治疗组的肝窦损伤程度进行了回顾性研究，发现mFOLFOX6联合贝伐单抗治疗组的肝窦部阻塞程度较其他组低，随着化疗周期的增加，组间差异日益明显。因此，有研究建议，在术前化疗时间较长的情况下，联合应用贝伐单抗6~9周以降低肝窦阻塞并发症的发生率。预计有肝脏损伤发生时，应停药5周再进行肝转移灶切除，以减少手术并发症发生率。
三、对肝转移灶可切除性及其预后的评估
对于肝脏转移灶能否切除及其预后的评估尚存在争论。大量的研究数据表明，年龄、转移灶大小、数目、癌胚抗原水平、无病间隔时间、ALT、碱性磷酸酶、白蛋白水平等因素共同决定着患者的预后。多数研究认为，转移灶数目≥2个和最大转移灶直径≥5cm时，将对患者术后生存率造成不利影响。也有人认为，转移灶直径≥8cm是不利预后因素。日本的一项研究，将转移灶的数目和大小统一衡量，提出肿瘤负荷评分的概念（tumorburdenscore，TBS），即TBS2=肿瘤最大直径（cm）2+肝转移灶数量（个）2；他们的研究结果发现，该模型对预后评估有更好的敏感度和特异度，提示：TBS6时，R0切除有明显积极作用；TBS≥6时，R0切除较R1切除失去明显优势；TBS≥8时，应进行术前系统性治疗，包括化疗等，术前化疗可明显提高患者生存时间；TBS9时，KRAS突变是不良预后的独立预测因素。而在TBS基础上综合考虑血清癌胚抗原水平、无病间隔时间、原发灶淋巴结等因素来判断是否为不可切除状态。
四、转化治疗
转化治疗是针对不可切除患者进行的综合治疗，争取达到可切除状态。转化治疗的重点是肿瘤对化疗药物的反应率，使患者迅速到达可切除状态。经典的化疗方案是FOLFOX和FOLFIRI。在经典化疗方案中加入靶向药物可提高客观反应率（objectiveresponserate，ORR），具有更高的可切除率。RAS野生型患者中细胞*性药加抗EGFR具有最佳的获益风险比率，在RAS突变的患者中，推荐使用细胞*性双线药物加贝伐单抗、或FOLFOXIRI加或不加贝伐单抗。对BRAF突变患者，还可以考虑使用FOLFOXIRI加或不加贝伐单抗。在转化治疗2个月后应重新评估。如出现肿瘤缩小，则建议使用其他方法治疗，包括射频消融或手术等，R0切除是最好的选择。如在4个月后仍无足够的反应，应停止使用双细胞*性药物，以减轻对肝脏的损伤，保留手术切除机会。
总结
为了尽可能降低专科的局限性，选择最优的治疗策略，MDT显得尤为重要，并逐步成为CRLM患者的治疗总则。近两年的国内外相关指南均推荐，对CRLM患者在MDT指导下，进行多学科、多手段的个体化治疗。完善的多学科诊疗团队依据新证据，综合考虑多方面因素，制定适合患者的个性化治疗方案，避免不必要的手术并发症，改善患者生活质量，延长患者生存时间，这是CRLM的治疗目的。
参考文献
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