美国胃肠病学会（ACG）最近发布了《肝脏局灶性病变诊断和管理指南》。由于影像学诊断技术的发展，无症状的肝脏局灶性病变（FLLs）病例显著增多，其中除了恶性肿瘤，还包括许多良性的囊性或实性肿瘤，如何鉴别FLLs的性质仍是临床医生所面临的问题，一些良性的FLLs具有恶性化倾向，在临床评估和管理上应区别对待。该指南以循证医学为证据，使用GRADE系统对推荐和证据分级，对FLLs提出了适合临床的诊断路径及管理策略。
随着影像学技术的发展，偶然发现的肝脏局灶性病变（FLLs）已成为临床医生最常面临的问题之一。虽然大多数FLLs为良性病变，但是准确地判断性状仍存在困难。一些良性病变例如肝细胞腺瘤和胆管囊腺瘤，具有恶性化倾向。因此，针对FLLs的诊断和管理益显重要。美国胃肠病学会以循证医学为证据，使用GRADE系统对推荐和证据分级对FLLs给出了适于临床的诊断和管理指南，于-08-19在线发表于AmericanJournalofGastroenterology。
我国是肝病大国，但目前尚没有统一完善的有关FLLs的诊治指南，各地甚至是各个医疗机构往往根据自己的经验对FLLs进行处理，水平参差不齐。为与国际接轨，提高我国FLLs的诊治水平，特介绍并解读该指南，以供大家参考。
1、GRADE推荐级别及证据质量
1.1推荐级别强：明确显示干预措施利大于弊或者弊大于利。弱：干预措施利弊不确定。
1.2证据质量（1）高：进一步研究非常不可能改变我们对效应估计值的确信程度。（2）中：进一步研究有可能对我们对效应估计值的确信程度造成重要影响，并可能改变该估计值。（3）低：进一步研究很有可能对我们对效应估计值的确信程度造成重要影响，并很可能改变该估计值。（4）极低：任何效应估计值都是非常不确定的。
2、肝脏病灶的诊断
准确的FLLs评估需要完整的病史、体格检查、影像学检查和病理检查。影像学检查是FLLs诊断中最重要的环节，虽然B超检查安全且费用低廉，但指南仍强调CT和MRI检查的重要性，完善的CT或MRI不仅能给临床医生提供肝脏病灶的性状、位置、解剖关系，而且对于恶性病灶可以提供肿瘤的分期。对于影像学检查不能明确的病人，可以酌情考虑行肝活检，相对于细针穿刺，芯针穿刺活检获取组织量大，便于进一步分析组织结构和细胞学特征。
表1FLLs的诊断管理路径
3、恶性肝脏病灶
3.1肝细胞癌肝细胞癌的总体5年存活率15%，但早期确诊对预后有利。乙型、丙型肝炎病*感染是肝细胞癌的主要诱因，而肝硬化则为肝细胞癌发生的最危险因素。在肝硬化病人中，酗酒、吸烟、肥胖、糖尿病、老年及男性病人的肝细胞癌发病率更高。
指南推荐：（1）对于肝硬化病人，如果B超发现肝内病灶直径1cm，应选择三维CT或者MRI检查（强烈推荐，中等质量证据）。（2）慢性肝病特别是肝硬化病人发现FLL，除非有明确的证据排除，应高度怀疑肝细胞癌（强烈推荐，中等质量证据）。（3）如果CT或MRI的表现典型：实性的FLL，造影剂在动脉期增强，在延迟的静脉期排空，可以做出肝细胞癌的诊断（强烈推荐，中等质量证据）。（4）如果肝硬化病人出现FLL，而没有典型的影像学表现，则应行肝活检明确诊断（强烈推荐，中等质量证据）。
由于肝硬化结节的干扰，使用特殊造影技术的CT或MRI在诊断上更有优势，对于B超怀疑或者甲胎蛋白升高而B超未发现病灶的病人应行CT或MRI检查。至于选择CT还是MRI，虽然多数文献认为MRI稍强，但这些文献往往存在统计偏移的局限，因此，选择CT还是MRI应根据治疗团队的经验决定。如果CT或MRI不能确诊，可以行肝活检，但是肝活检有出血和肿瘤播散的风险，施行前应权衡利弊。使用同轴穿刺针能够减少肿瘤播散的风险。肝细胞癌的治疗不在该指南讨论范畴，一般认为肝切除、肝移植、射频消融为肝细胞癌的根治性治疗，而肝动脉栓塞（TACE）、射频栓塞及系统化疗为非根治性的。
3.2胆管癌胆管癌（该指南仅指肝内胆管癌）做出诊断时多数已为进展期，所以5年存活率10%。胆管癌的诱因不明确，原发性硬化性胆管炎（PSC）可能为诱因之一，PSC病人出现FLL，应高度怀疑胆管癌可能，但是现有证据并不支持在PSC病人中进行胆管癌筛查。另外，烟酒、高龄（＞65岁）、肝吸虫、Caroli病、胆管囊肿、胆管腺瘤、肝内胆石、化学药品（如氯乙烯）均可能为胆管癌发生的危险因素。
指南推荐：（1）如果在临床上或超声诊断怀疑胆管癌，则应进CT或MRI检查（强烈推荐，低质量证据）。（2）若病人不宜手术，也应行肝活检以明确胆管癌的诊断（强烈推荐，低质量证据）。
肝内胆管癌的症状不典型，且没有很特异性的实验室检测，因此,CT或MRI检查对诊断很重要。PET对肝内胆管癌的敏感度为18%（浸润型）~80%（团块型），但不是常规检查。CA19-9对肝内胆管癌的敏感度达62%，特异度63%。如果考虑手术治疗，则没有必要冒肿瘤播散的风险行肝活检，不考虑手术治疗的病人则应行肝活检以便治疗方案制定。胆管癌的手术切除率低，因预后不佳也不宜行肝移植手术。对于不能手术的病人，吉西他滨结合卡铂化疗是标准方案。
4、良性肝脏病灶
4.1肝细胞腺瘤肝细胞腺瘤罕见，发生率约0.%~0.%，其发生与激素水平异常存在因果关系，女性病人服用口服避孕药（OCP）后肝细胞腺瘤的发病率明显升高（约30倍），而停服后，病灶可能会相应缩小。除了OCP，合成的雄激素也可能导致肝细胞腺瘤的发生。不管男性还是女性如果体内内源性雄激素或雌激素水平过高也有发生肝细胞腺瘤的风险。糖原储积病Ia和III型病人易患肝细胞腺瘤，另外肥胖及代谢疾病如糖尿病、胰岛素抵抗、高血压和高脂血症也为肝细胞腺瘤的易患因素。尽管由于OCP及代谢障碍因素共同影响，女性病人的肝细胞腺瘤的发生率远高于男性，但男性病人由肝细胞腺瘤恶化为肝细胞肝癌的发生率却10倍于女性。
指南推荐：（1）肝细胞腺瘤病人应避免使用口服避孕药、含激素的宫内节育器或者合成激素（强烈推荐，中等质量证据）。（2）如果影像学检查不能明确诊断而肝活检可以确立治疗方案，则应该进行肝活检（强烈推荐，低质量证据）。（3）肝腺瘤直径＜5cm，妊娠并非必须禁止的，而应采取个性化方案（有条件推荐，低质量证据）。（4）肝腺瘤直径≥5cm因有破裂或恶变的风险，应进行手术或非手术的干预（有条件推荐，低质量证据）。（5）怀疑肝腺瘤的病人如果不进行治疗则应该进行每6~12个月间隔的CT或MRI的随访，随访的间隔时间取决于病灶的生长速度和稳定性（有条件推荐，低质量证据）。
临床上肝腺瘤还有两个特殊的类型，包括肝腺瘤病，是指肝脏含有多个与肝腺瘤相似的病灶（3~10个），临床处理也与肝腺瘤相同。另外，毛细血管扩张型肝细胞腺瘤目前被归为炎性肝细胞腺瘤，其因高出血发生率及恶性倾向，一经确诊，应手术处理。多数肝腺瘤是有伴有症状的，仅15%~25%的肝腺瘤为偶然发现。MRI不仅能确诊肝腺瘤，而且能对其分型，可避免肝活检，使用特殊造影剂如轧贝葡铵及轧塞酸二钠可以增强MRI效果。肝活检仅应在影像学无法确诊时使用。肝腺瘤因为有出血和恶变的风险，所以对其处理应较其他FLL积极。如果病灶直径5cm，出血及恶变的概率增大，应考虑行肝切除手术，不宜手术者可以行栓塞治疗。β-catenin亚型的肝腺瘤因恶变率高达5%~10%，应尽早考虑切除。直径5cm的肝腺瘤可以行保守治疗，但有些肝腺瘤即使停用OCP或合成激素仍然继续长大，甚至病灶缩小了仍然会发生癌变，因此，应该在2年内每6个月进行影像学随访，以后则根据病灶的稳定性及生长速度每年进行检查。
4.2血管瘤血管瘤是最常见的肝脏良性肿瘤，虽然在女性更常见，但其发生与妊娠及OCP并无直接因果联系。
指南推荐：（1）CT或MRI能够明确血管瘤的诊断（强烈推荐，中等质量证据）。（2）影像学已明确诊断的病人应避免进行肝穿刺活检（强烈推荐，低质量证据）。（3）血管瘤病人无需避免妊娠及停用口服避孕药和合成激素（有条件推荐，低质量证据）。（4）无症状的血管瘤无论大小均可以不处理，如果血管瘤症状影响到病人生活质量，应由有经验的治疗团队决定手术或非手术的治疗方式（有条件推荐，低质量证据）。
肝血管瘤在每个年龄均会发病，有症状的病人仅占11%~14%，多数症状为血管瘤压迫所致。CT或MRI、超声造影均可以准确地诊断出血管瘤，肝活检因为出血倾向不应在血管瘤病人采用，即使影像学不能明确诊断的小病灶，也应该影像学随访而不是行肝活检。绝大多数的血管瘤都是没有症状且保持稳定的，因此，仅仅血管瘤直径＞10cm，或伴随明显压迫或疼痛症状才需要考虑手术处理。典型的血管瘤也无需进行影像学随访。
4.3局灶性结节增生（FNH）FNH是位居第二位常见的肝脏占位性病变。
指南推荐：（1）CT或MRI即能明确诊断，肝活检不应作为诊断常规（强烈推荐，低质量证据）。（2）FNH病人中，妊娠、口服避孕药和合成激素药物并非禁忌证（有条件推荐，低质量证据）。（3）没有症状的FNH无需处理（强烈推荐，中等质量证据）。（4）对于继续使用OCP的女性FNH病人，应该每年进行B超检查，连续2~3年。而没有使用OPC的病人，如果FNH的诊断明确，则无需影像学的随访（有条件推荐，低质量证据）。
FNH在影像学图片中有典型的“辐轮样”中央瘢痕，MRI、螺旋CT、超声造影均可对FNH做出诊断。对于在影像学上难于区分的病灶，尤其是FNH与肝细胞腺瘤难于鉴别时，由于在临床处理方面完全不同，往往需要行肝活检以明确诊断。大多数FNH是没有症状且保持稳定的，因此，治疗上倾向保守观察。对于有症状的病人，有必要进一步评估FNH的诊断。部分肝切除为FNH主要的处理措施，由于创伤更小，栓塞及射频消融治疗近来也越来越被接受。
4.4结节再生性增生（NRH）NRH是正常的肝实质转变为小的再生结节，在高龄（＞80岁）者中发病率5.3%，但其发生与性别无明显关系。可能与NRH相关的因素包括免疫或血液疾病、心肺疾病、药物或*物、肿瘤及器官移植等。
指南推荐：（1）需要行肝活检明确诊断（强烈推荐，中等质量证据）。（2）NRH病人妊娠及口服避孕药或合成激素并非禁忌证（有条件推荐，低质量证据）。（3）没有症状的NRH无需治疗（有条件推荐，低质量证据）。（4）NRH的处理应该以潜在的诱发疾病的诊断、处理为基础（强烈推荐，低质量证据）。
NRH的病灶往往较小，难以在影像学与肝硬化结节区分。因此，确诊往往需要依赖肝活检。NRH镜下有3个组织学特征可以与肝硬化结节区分：萎缩的肝实质分隔的再生肝细胞结节；结节之间缺乏纤维隔膜；中央肝小叶曲线受压。治疗上主要针对其合并的门静脉高压的对症处理，罕见的NRH所致肝功能衰竭则可行肝移植治疗。
5、囊性的肝脏局灶性病变
绝大多数的单纯性肝囊肿为良性，不会转化成胆管囊腺瘤或胆管囊腺癌。但如果出现多囊（＞20个），大囊（＞4~5cm），以及囊内分隔、钙化、开窗、多个小腔、不均质、子囊或者其他与单纯性肝囊肿不符的症状，则应该进一步诊断评估。
5.1单纯性肝囊肿单纯性肝囊肿通常直径1cm，但可大至30cm。女性发病较男性多，但与口服避孕药及妊娠并无相关性。一般无临床症状，如果出现症状如上腹痛，剑突下不适，饱胀感或在观察期内发现囊肿迅速增大则应考虑胆管囊腺瘤或囊腺癌的可能。
指南推荐：（1）如果B超下发现肝囊肿有分隔、开窗、钙化、壁不规则、子囊，应进一步行CT或MRI检查（强烈推荐，低质量证据）。（2）没有症状的单纯性肝囊肿，可以保守观察（强烈推荐，中质量证据）。（3）没有症状的单纯性肝囊肿，不推荐进行穿刺抽液（强烈推荐，低质量证据）。（4）有症状的单纯性肝囊肿，若医疗条件许可，腹腔镜开窗手术优于穿刺抽液或硬化剂治疗（有条件推荐，低质量证据）。
单纯性肝囊肿在B超下表现为低回声、均质、充满液体、边缘光滑，CT、MRI也显示为均质、光滑、含水病灶，且不能为对比剂增强。单纯性肝囊肿不主张穿刺抽液检查，但是如果检测，囊液的CA19-9应为正常，细胞学检查阴性。
目前没有循证医学证据支持的单纯性肝囊肿的最佳治疗方案，但比较统一的观点包括：偶然发现的无症状的肝囊肿无需处理；穿刺抽液因高复发率不主张采用；肝囊肿出现临床症状往往是因为出血，感染，破裂或增长过快。开腹肝囊肿开窗术的成功率90%；腹腔镜肝囊肿开窗手术自年开展以来，因为并发症少，住院时间短，越来越受到欢迎；而肝囊肿抽液，硬化剂注射方法虽然复发率高，但是在不宜手术的病人可以采用。总之，3种肝囊肿的处理方法均无法得到充分的证据支持，具体处理应根据治疗团队的经验和病人情况决定。
5.2胆管囊腺瘤（BC）及囊腺癌（BCA）BC占肝囊肿的1%~5%，而在直径4cm的囊肿中，则比例升至10%。虽然女性发病率较高，但其与口服避孕药的关系并不明确。BC被认为是BCA的癌前病变，小的囊腺瘤多数为偶然发现，但一旦病人出现全身症状或者影像学中出现囊实性病灶伴钙化，则应该考虑BCA的可能。
指南推荐：（1）因敏感度有限且有播散的危险，当怀疑囊腺癌时，不宜行常规的穿刺抽液检查（强烈推荐，低质量证据）。（2）影像学特征提示BC或BCA，如囊内分隔、开窗、钙化或囊壁不规则，应进行手术切除（强烈推荐，低质量证据）。（3）可疑BC或BCA，应由有经验的外科团队进行完整切除（强烈推荐，低质量证据）。
超声检查对囊内分隔很敏感，如果超声怀疑应进一步行CT或MRI检查了解囊内及囊壁情况，怀疑BC或BCA，则应将病人转由外科医生行手术切除而不是穿刺活检。由于BC的高复发率，以及术前难以鉴别是否恶变，完整切除非常重要，应由有经验的团队完成。腹腔镜手术和开腹手术的对比缺乏有质量的证据，但有经验的团队施行的腹腔镜手术因并发症发生率更低被认为可以代替开腹手术。不能耐受手术病人应反复影像学检查监测疾病发展。
5.3多囊肝（PCLD）PCLD的囊肿与单纯性囊肿相似，但是数量更多（通常＞20个），直径更大。多囊肝女性多见，随着年龄的增加，囊肿会增大并出现症状，妊娠和雌激素也可能会导致囊肿增多增大。多囊肝的症状主要为肝肿大及腹部不适，如果囊肿与肝实质的比例大约为1∶1，则可能出现破裂、感染、出血、压迫胆管或消化道等症状，极严重的情况会出现门静脉高压及肝功能不全。B超、CT、MRI均可对PCLD作出诊断，CT或MRI检查可以同时评估有无合并存在的肾囊肿。
指南推荐：（1）不建议使用常规的药物治疗，包括雷帕霉素靶向抑制剂或生长抑素类药物（强烈推荐，低质量证据）。（2）可以根据病人的临床表现和肝功能而采用穿刺抽液、开窗或切除主要的囊肿（有条件推荐，低质量证据）。（3）对难治的病人可考虑肝移植或联合肾移植（有条件推荐，低质量证据）。
PCLD的治疗应以尽量减轻肝脏负荷，尽可能安全地减少囊肿数量为原则。虽然最近有报道使用雷帕霉素靶向抑制剂和生长抑素类药物治疗多囊肝，但由于长期疗效、安全性、合适的剂量和疗程均不确定，所以并不推荐使用。比较穿刺抽液、开窗、手术切除、肝移植等治疗方法，包括是否应该使用腹腔镜手术，均缺少循证医学证据的支持。因此，治疗上应根据治疗组的条件使用最微创的方法达到最佳的治疗效果，提高病人的生活质量。
5.4包虫病包虫病在牧区常见。人类作为细粒棘球绦虫的中间宿主，当食用了绦虫虫卵污染的食物或者受感染的动物肉和脏器就会患上包虫病。虫卵经过小肠进入血液循环到达肝脏，3~4周后形成外面是胚芽内里充满液体的成熟囊泡，囊泡内不断产生液体导致的高压可能会因创伤或手术操作而引起囊泡破裂。直径5cm的囊泡一般无症状，大的囊泡会导致炎症反应或者腹痛，囊泡破裂会诱发严重的过敏反应，导致腹水、腹膜炎乃至休克。偶有囊泡侵犯胆管会引起*疸和胆管炎。
指南推荐：（1）MRI可同时判断胆管树和囊内容物情况，较CT更有优势（有条件推荐，低质量证据）。（2）可以进行手术或穿刺治疗的病人不建议使用驱虫药物的单一治疗（强烈推荐，中等质量证据）。（3）对于已经进行穿刺或手术治疗的病人以及发生囊泡向腹腔内或胆管内破裂的病人可以辅以驱虫药物治疗（强烈推荐，低质量证据）。（4）不宜手术或术后复发的活动期病人可以进行穿刺治疗（强烈推荐，低质量证据）。（5）复杂的包虫病如多囊泡病灶、子囊、瘘道、破裂、出血或继发感染的病人可以依治疗组经验行开腹或腔镜手术（强烈推荐，低质量证据）。
小的包虫囊泡在B超下与单纯性肝囊肿类似，随着疾病的进展，囊壁增厚，通常伴钙化，并且在主囊周围出现子囊。CT或MRI在诊断上能提供更准确地信息，相对而言，MRI能更好的判断胆管及囊内容物情况。包虫病的治疗取决于病灶的大小、部位、症状及治疗组的经验，对于无症状、无发展、钙化的囊泡可以观察。除非病人不适宜手术或穿刺治疗，或有多器官播散，一般不推荐单独使用驱虫药治疗。但可以在行穿刺或手术治疗同时使用驱虫药预防复发。关于驱虫药使用的时机、剂量、疗程，目前没有严格的循证医学证据。一般认为驱虫药应在穿刺或手术前开始使用并持续1~6个月。
两项随机对照研究和一项Meta分析表明，PAIR（穿刺，抽液，注射，再抽液）联合驱虫药物的治疗效果与手术相当，且并发症少，费用低。所以对于直径5cm的活跃病灶推荐使用PAIR。对于有胆瘘或囊泡与胆管有交通支，复杂、多囊泡的以及难以穿刺的病人不应采用PAIR。穿刺治疗有可能导致致命的过敏反应，发生率约0.03%。手术治疗包括根治性切除或开窗手术，适合有瘘、多囊泡、破裂、出血、继发感染的复杂病例以及不宜行PAIR的病人。有报道腹腔镜手术同样有效，但是所有治疗的对比均缺乏有力的循证医学证据。
6、结语
对于FLLs，病人的年龄、性别、是否服用避孕药、慢性肝病史、近期的旅居地都能对诊断有很大的帮助；另外，如果是直径1cm的偶然发现病灶，多数是良性。影像学能很容易区分囊性和实性病灶，在实性病灶中，FNH、血管瘤也往往可以通过影像学图片得到确诊。许多良性病灶，例如血管瘤、肝腺瘤，肝活检不仅对诊断帮助不大，且有出血的风险，不宜采用。FLLs具体的诊断处理路径见表1。
笔者体会，随着循证医学的发展，越来越多的指南采用了循证医学的研究策略以提高指南本身的科学性和可靠性。该指南在每项推荐意见后面都加注了推荐强度和证据的级别，这样，参考指南的临床医生就能够更客观、更科学地应用这些指南的推荐意见。当然，每个指南均有其局限及不足，该指南是美国的临床医生根据自己的医疗条件制定的，我们在参考的同时，应充分考虑我们自已医疗团队的技术特点和水平，根据病人的实际情况，拟定最佳的针对FLLs的诊断治疗方案。
作者：中医院肝胆胰外科陈亚进张磊
摘自：中国实用外科杂志年1月第35卷第1期
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