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胆汁淤积性肝损伤的特点是胆管周围的局部损伤，缺乏治愈治疗，导致相当高的死亡率。
年4月16日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心惠利健、杭州华大生命科学研究院MiguelA.Esteban、刘龙奇及赖毅维共同通讯在NatureGenetics在线发表题为“Aspatiotemporalatlasofcholestaticinjuryandrepairinmice”的研究论文，该研究通过整合空间增强分辨率组学测序和单细胞转录组学，生成了小鼠胆汁淤积损伤和修复过程中基因表达的高分辨率时空图谱。时空分析揭示了胆管细胞驱动的信号传导与门静脉周围损伤修复反应相关的关键作用。
胆管细胞表达与脂质相关巨噬细胞募集和分化相关的基因，产生增强导管反应的反馈信号。此外，胆管细胞表达高TGFβ与损伤期间肝祖样细胞向胆管细胞的转化以及恢复期间门静脉周围肝细胞的增殖抑制有关。值得注意的是，Atoh8在3,5-二氧羰基-1,4-二氢碰撞素损伤期间限制肝细胞增殖，并在损伤消退后迅速下调，使肝细胞对生长信号作出反应。该研究为深入研究胆汁淤积损伤的细胞动力学和分子机制奠定了基础，这可能进一步发展为胆管疾病的治疗方法。
另外，杭州华大生命科学研究院联合吉林大学和中国科学院分子细胞科学卓越创新中心等机构合作在NatureGenetics发表了题为"Aspatiotemporalatlasofmouseliverhomeostasisandregeneration"的研究论文，该研究将Stereo-seq(时空增强分辨率组学测序)与,个细胞的单细胞转录组学分析相结合，在全叶尺度上生成小鼠肝脏稳态和再生的高清时空图谱。综合研究详细剖析了控制肝细胞功能的分子梯度，系统地定义了基因网络如何通过细胞间通讯动态调节以促进再生。在其他重要的调节因子中，该研究确定了转录辅助因子TBL1XR1作为一种变阻器，将炎症与Wnt/β-catenin信号连接起来，促进肝细胞增殖。该研究数据和分析管道为未来器官生理和功能障碍的高清组织尺度地图集奠定了基础。
哺乳动物肝脏是由肝脏小叶组成的重复结构单元。小叶具有从中心到外周的区域特异性代谢功能，容易发生典型的区域特异性损伤。例如，非酒精性脂肪性肝病和对乙酰氨基酚毒性通常与小叶的中央周围损伤有关，而胆汁淤积性疾病则与胆管周围的门静脉周围损伤有关。具体而言，胆汁淤积性损伤导致胆管反应，即胆管上皮细胞胆管细胞的扩张，以及门静脉周围区域的炎症和纤维生成，随后肝功能障碍，统称为胆管病变。鉴于胆管病变中复杂的细胞-细胞相互作用和胆管细胞的积极作用，有必要解决胆管细胞与邻近细胞(包括非实质细胞(NPCs)和门静脉周围肝细胞)之间潜在的相互作用。
3,5-二氧羰基-1,4-二氢碰撞素(DDC)治疗可引起小叶间胆管阻塞引起的门静脉周围损伤，用于模拟人类胆汁淤积性疾病。DDC诱导的胆汁淤积还伴有肝细胞增殖受损5，停药后肝细胞增殖逐渐恢复。使用先进的技术，包括单细胞RNA测序(scRNA-seq)和谱系追踪，证明了胆管细胞是最重要的导管反应原代细胞来源和来源于肝细胞去分化的肝祖细胞样细胞(LPLCs)是细胞再生的主要贡献者，可分化为肝细胞和胆管细胞。然而，没有空间分辨率，很难确定生态位信号如何控制这些区域特异性胆管疾病。
胆汁淤积性肝损伤与修复图谱（图源自NatureGenetics）
该研究通过Stereo-seq和scRNA-seq的结合，系统地分析了DDC诱导的小鼠肝脏胆汁淤滞损伤和修复过程中的区域异质性和信号相互作用。该研究提供了小鼠胆汁淤积的高分辨率空间图，为发现区域肝损伤和修复中的其他候选相互作用提供了强大的平台，也为研究其他组织损伤和再生的时空细胞动力学和分子机制提供了一个框架。
吴柏华、申屠忻怡、南海涛、郭鹏程和郝世杰为该论文共同第一作者。分子细胞科学卓越创新中心惠利健研究员、杭州华大生命科学研究院MiguelA.Esteban研究员、刘龙奇研究员和赖毅维副研究员为该研究的共同通讯作者。
该项工作得到了国家自然科学基金（集成项目）、科技部、上海市科委等项目的资助，以及深圳国家基因库的帮助与支持。所有相关数据可通过在线交互式数据库查询和下载（CIRSTA:
