百例之约全新PD1单抗为晚期肺癌患者带 [复制链接]

在年，替雷利珠单抗先后公布了一线鳞状NSCLCIII期注册临床研究（RATIONALE研究）及一线非鳞状NSCLCIII期注册临床研究（RATIONALE研究）取得阳性结果，并先后在刚过去的ASCO大会和即将召开的ESMO大会上进行报道，成为全球第二个全面获得一线鳞状及非鳞状NSCLCIII期注册临床研究成功的PD-1抗体。此外，替雷利珠单抗在SCLC领域的研究也取得了初步成效，显示出良好的应用前景。替雷利珠单抗在肺癌领域的全面布局，为晚期肺癌患者带来了更多的选择和希望。本期将分享3例替雷利珠单抗治疗晚期鳞状NSCLC、非鳞状NSCLC及SCLC患者的诊疗经过和治疗思路。

病例一：鳞状NSCLC

王惠临

广西医院

呼吸肿瘤内科副主任医师、医学博士

广西抗癌协会广西免疫治疗专业委员会常委

广西抗癌协会广西肿瘤标志专业委员会委员

广西医师协会肿瘤化疗专业委员会委员

广西抗癌协会广西淋巴瘤专业委员会委员

中国肿瘤靶向治疗技术分会广西协作委员会委员

一般资料：患者女性，35岁。

主诉：反复咳嗽4月，咳血丝痰1月。

现病史：患者于年7月出现反复咳嗽，年10月出现咯血丝痰，伴胸闷，于外院就诊，行支气管纤维镜检，病理提示肺鳞癌，于年2月27日来我院就诊。

既往史：否认慢性病史。

基因检测提示：EGFR基因野生型，ALK基因阴性。

支气管纤维镜活检：病理提示（左肺）非角化性鳞状细胞癌，低分化；免疫组化P40(+),CK5/6(+),TIF-1(-),NapsiaA(-),Ki67(+)。

胸部CT（-03-03）：左肺靶病灶直径59mm，纵隔3、7区及双侧肺门淋巴结病灶直径20mm（图1）。

诊断：左肺鳞状非小细胞肺癌，合并肺内、纵隔、及双侧肺门淋巴结转移（cT4N3M0，IIIB期，EGFR、ALK野生型，PD-L1未测）。

图1：年3月3日，治疗前胸部CT

第一阶段：化疗

经患者充分知情同意并签署知情同意书后，于年3月4日、3月25日分别予以“多西他赛90mg+奈达铂mg”化疗2周期。

胸部CT（-04-18）：左肺靶病灶直径59mm，纵隔3、7区及双侧肺门淋巴结病灶直径20mm（图2）。

疗效评估：SD。

图2：年4月18日，化疗2周期后胸部CT

第二阶段：免疫治疗

经患者充分知情同意并签署知情同意书后，分别于年4月20日、5月11日、6月5日、6月30日予以“替雷利珠单抗mg+多西他赛90mg+奈达铂mg”化疗4周期。

胸部CT（-06-04）：左肺靶病灶直径26mm，纵隔3、7区及双侧肺门淋巴结病灶直径14mm（图3）。

疗效评估：PR。

图3：年6月4日，替雷利珠单抗治疗2周期后胸部CT

本例患者为IIIB期左肺鳞状NSCLC，合并肺内、纵隔、及双侧肺门淋巴结转移，驱动基因阴性，PD-L1未检测。经第一阶段化疗治疗，疗效评价为SD，病情平稳但无明显缓解。予以第二阶段替雷利珠单抗联合化疗治疗2个周期后，病灶直径明显缩小，疗效评价达到PR。患者经替雷利珠单抗联合化疗治疗4周期后疗效评价仍为PR，病情平稳，治疗过程中出现的不良反应仅为皮疹，经对症治疗后缓解，安全性良好。

病例二：非鳞状NSCLC

宁瑞玲

广西医院

呼吸肿瘤内科主任医师、医学硕士

广西抗癌协会淋巴瘤专业委员会常务委员

第一届广西抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会常务委员

中国肿瘤靶向治疗技术分会广西协作委员会常务委员

第一届广西抗癌协会肿瘤标志物专业委员会委员

一般资料：患者男性，70岁。

主诉：咳嗽、咳草绿色痰4个月。

现病史：患者4个月前出现咳嗽、咳痰，痰为草绿色。于年12月31日外院行PET-CT检查提示“右肺下叶背段周围型肺癌可能，合并全身多处转移”。于年1月26日外院病理提示：（胸膜组织）浸润性低分化癌，结合免疫组化符合肺腺癌转移。于年2月10日外院起予以“吉非替尼mgqdpo”治疗15天后，咳嗽、咳痰无改善，渐出现皮肤巩膜*染，纳差、乏力，小便茶色，加行1次腹腔抽液。2月25日起外院予以“埃克替尼mgtidpo”治疗12天后，原症状进行性加重，并腹胀，大便陶土色。患者为求进一步治疗于3月8日前来我科就诊。患者一般状态差，大便陶土色，小便浓茶色。

既往史：有吸烟史、高血压病史，具体不详；否认其他慢性病史。

查体：患者消瘦，慢性病容，皮肤巩膜重度*染，全身浅表淋巴结未及肿大。右下肺呼吸音弱，两肺少许湿性啰音，腹部稍膨隆，肝脾未触及，移动性浊音（±），双下肢无水肿。

ECOGPS评分：3分+。

NGS（-02-03）：EGFRexon16splicing，丰度19.3%；ALK缺失突变，丰度10.78%；KRASG12C突变，丰度15.98%；TP53突变，丰度15.54%；PD-L1PS1%；TMB36.78/Mb；MSS。

PET-CT：1.考虑右肺癌并右侧胸膜、左侧颈部、纵隔、腹腔及腹膜后多发淋巴结、肝左内叶、双侧肾上腺、脾脏多发转移可能性大；双侧胸腔积液并右肺下叶膨胀不全；心包少许积液；左肺下叶细小结节，转移待排；双肺少许炎性病变；2.胆囊泥沙样结石，肝内胆管扩张，考虑肝门区肿大淋巴结压迫所致可能性大，不除外肝门区胆管受侵可能；3.全身多发骨转移瘤；4.头颅未见明确转移征象。

诊断：1.右肺腺癌，合并全身多处转移（T2N2M1c，IVB期，EGFRexon16splicing，ALK缺失突变，KRAS突变，TP53突变，PD-L1PS1%，TMB36.78/Mb，MSS）；2.梗阻性*疸（肝门肿大淋巴结压迫）；3.双侧肺部感染；4.低蛋白血症；5.低钠血症。

图4：系统治疗前胸部CT（左）和全身骨显像（右）

第一阶段：手术+对症治疗

经患者充分知情同意并签署知情同意书后，于年3月13日予以胆道置管外引流、3月17日拆除置管并行胆道支架置入以改善梗阻，同时予以抗感染、胸腔抽液、唑来膦酸及对症治疗。患者二便颜色逐渐恢复正常，皮肤巩膜*疸逐渐改善，痰量减少，颜色变浅，血象接近正常。

EOCGPS评分：3分+，考虑予以患者抗肿瘤治疗。

图5：免疫治疗前胸部CT

图6：免疫治疗前腹部CT

第二阶段：免疫联合治疗

经临床综合考量后，考虑予以患者免疫联合靶向药物治疗。患者经充分知情同意并签署知情同意书后，予以“安罗替尼+替雷利珠单抗”免疫联合治疗。

（1）免疫联合治疗2周期：

EOCGPS评分：1-2分。

实验室指标：总胆红素23.2umol/L，CEA11ug/L，ALB33.5g/L。

右肺靶病灶肿瘤直径：15×20mm。

疗效评价：缩小的SD。

图7：免疫联合治疗2周期后胸部CT

（2）免疫联合治疗4周期：

EOCGPS评分：1-2分。

实验室指标：总胆红素20umol/L，CEA7.28ug/L，ALB33.5g/L。

右肺靶病灶肿瘤直径：13×20mm。

疗效评价：缩小的SD。

图8：免疫联合治疗4周期后胸部CT

患者为老年男性，确诊为“右肺腺癌，合并全身多处转移（T2N2M1c，IVB期，EGFRexon16splicing，ALK缺失突变，KRAS突变，TP53突变，PD-L1PS1%，TMB36.78/Mb，MSS）”。外院一线予以靶向药物吉非替尼治疗15天后疾病进展（PD），外院二线予以靶向药物埃克替尼治疗12天后再次PD。对患者进行充分的生物标志物筛查后，本院三线予以替雷利珠单抗联合安罗替尼治疗后，疗效评价为缩小的SD，EOCGPS评分从3～4分降至1～2分，意味着患者不仅获得了持久免疫应答，生活质量亦得到显著改善。治疗过程中不良反应轻微，安全性良好，患者可以耐受。

病例三：SCLC

蒋玮

广西医院

呼吸肿瘤内科副主任医师、医学博士

广西抗癌协会肿瘤标志物专委会委员

广西抗癌协会肿瘤免疫治疗专委会委员

广西抗癌协会肿瘤转移专委会青年委员

以第一作者发表多篇SCI论文，影响因子共十余分

一般资料：患者男性，60岁。

主诉：咳嗽1月，呼吸困难伴声嘶、吞咽梗阻感2周。

既往史：患者长期吸水烟；否认其他慢性病史。

ECOGPS评分：2分。

头颅MRI及骨ECT（-04-26）：未见明显转移。

胸部CT（-04-26）：右肺下叶肿物伴远端阻塞改变；纵隔、右肺门多发淋巴结转移；心包积液及右侧胸腔积液。

肿瘤长径：10.6cm。

会诊外院病理（-04-27）：（右肺）小细胞癌。癌细胞免疫组化：CD56(+)，CgA(+)，Syn(-)，TTF-1(+)，Ki67(+约90%)，CK7(-)，P40(-)，CK5/6(-)。

诊断：1.右肺小细胞肺癌并心包转移（广泛期，T4N2M1a，IVA期）。

图9：替雷利珠单抗治疗前胸部CT

经患者充分知情同意并签署知情同意书后，于年4月27日、5月19日、6月11日、7月2日、7月24日、8月15日行“替雷利珠单抗mgd1”+“依托泊苷(VP-16)mgd1-2，mgd3”+“卡铂mgd1”治疗6周期。

肿瘤长径：1.3cm。

ECOGPS评分：1分。

疗效评估：PR。

图10：年7月24日，替雷利珠单抗治疗4周期后胸部CT

患者为老年男性，确诊为“右肺小细胞肺癌并心包转移（广泛期，T4N2M1a，IVA期）”。考虑到化疗与免疫治疗具有协同抗肿瘤作用，予以患者替雷利珠单抗联合依托泊及铂类治疗后，PS评分从2分下降至1分，肿瘤长径从10.6cm缩小至1.3cm，右肺靶病灶和心包非靶病灶均明显缩小，总体疗效评价达到PR，不良反应轻微，安全性良好，患者可以耐受。

于起涛教授

广西医院

呼吸肿瘤内科主任、主任医师、硕士研究生导师

广西抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会主任委员

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会常委

中国临床肿瘤协会(CSCO)神经肿瘤专业委员会常委

中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员

中华医学会肿瘤学会肺癌专业委员会委员

广西抗癌协会肿瘤标志物专业委员会副主任委员

广西抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会副主任委员

广西抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员

《中国癌症防治杂志》编委

随着肺癌治疗进入精准治疗时代，越来越多的研究提示化疗药物与免疫治疗药物联合应用可能具有协同抗肿瘤作用。一项替雷利珠单抗联合化疗一线治疗肺癌多队列II期RATIONALE研究显示出全面的良好疗效[1]，其中非鳞癌队列中ORR达到43.8%，DCR达到93.8%，且不论PD-L1表达水平均可获益，中位PFS达到9个月，18个月OS率高达74%；而鳞癌治疗队列中，ORR可达80%，DCR达到93.3%，亦体现出良好的治疗前景。此外，SCLC队列中，ORR达到77%，DCR达到88%，中位OS达到15.6个月，中位PFS达到6.9个月。在整个研究过程中，替雷利珠单抗相关的AE以轻、中度为主，导致治疗终止的AE发生率低，患者整体耐受良好。

替雷利珠单抗全面且优异的抗肿瘤作用可能是基于其独特的药学结构——替雷利珠单抗是目前唯一一个对Fc段进行了特殊基因工程改造的PD-1单抗，可以避免Fc段与FcγR效应细胞的结合，最大限度地降低了ADCP可能性，从而避免T细胞消耗，增强了药物的抗肿瘤活性[2,3]。此外，替雷利珠单抗的Fab段具有独特的抗原结合表位，与靶点亲和力更强，解离速率较帕博利珠单抗和纳武单抗约放缓倍和50倍，或可更彻底持久地阻断PD-1与PD-L1的结合，降低脱靶效应发生几率[4]。

目前首个成功的、样本量最大的、针对中国人群一线治疗晚期肺鳞癌的大型III期RATIONALE研究结果显示[5]，对比传统化疗方案，替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂方案能够显著提升患者无进展生存时间（7.6个月vs5.5个月）、提高患者的客观缓解率（ORR）（74.8%/72.5%vs49.6%）、改善患者的持续缓解时间（DOR）（8.6/8.2个月vs4.2个月）。此外，替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期非鳞癌患者的III期Rationale-研究也已获得统计学意义上PFS的显著提升，并即将公布具体研究数据[6]。一项比较替雷利珠单抗联合依托泊苷及卡铂/顺铂化疗与安慰剂联合托泊苷及卡铂/顺铂化疗，一线治疗广泛期SCLC的疗效和安全性的III期研究也正在进行中，研究将在中国开展，令人非常期待其研究结果的公布。

基于替雷利珠单抗优异的研究结果及抗肿瘤效应，本期病例1及病例3例患者均考虑予以替雷利珠单抗联合化疗治疗。结果提示，无论是鳞状NSCLC还是SCLC，替雷利珠单抗均显示出良好获益，不仅病灶直径明显缩小，疗效评价均达到PR，同时也获得了持久免疫应答和长期预后生存，安全性良好，患者可以耐受。

对于病例2患者，TMB较高，同时伴有KRAS和TP53突变及PD-L1低表达，在经过靶向药物一线及二线治疗后均未得到有效缓解，因此在治疗上需要进行更多考量。有研究显示，高TMB、KRAS突变、TP53突变的NSCLC患者，可以获得更好的ORR和更长的PFS及OS[7-9]。此外，还有研究显示，免疫治疗联合抗血管生成药物及化疗对比仅抗血管生成药物联合化疗一线治疗晚期NSCLC，患者的PFS（8.3vs6.8个月）和OS（19.2vs14.7个月）均得到了明显延长[10]。

肺癌的发病率久居恶性肿瘤首位，其生物学标志物对肺癌的诊断、病情、疗效及预后判断有着非常重要的临床意义。病例2患者经过充分的生物标志物筛选和临床综合考量，予以替雷利珠单抗联合抗血管生成药物治疗后，患者不仅获得了明显缩小的SD，获得了持久的免疫应答，同时显著改善了生活质量、延长了预后生存。

基于优异的研究数据，替雷利珠单抗作为全球第二个全面获得一线鳞状及非鳞状NSCLCIII期注册临床研究成功的PD-1抗体，适应症获批可期，同时也在SCLC领域显现出良好的应用前景，将为我国晚期肺癌患者带来更多、更优的治疗选择。

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