作者：杨瑞园赵新颜
导读
药物性肝损伤（DILI）尚无特异性诊断标志物，诊断的关键点为用药与出现肝损伤的时间先后顺序及因果关系，并排除其他原因导致的肝损伤。此时肝组织病理学检查对鉴别诊断及早期、准确、全面评估肝损伤程度，排除其他致病因素至关重要。
1.DILI病理形态特点由肝小叶结构及药物代谢特点决定
肝腺泡将经典小叶分为3带，靠近汇管区为1带，靠近小叶中心中央静脉者为3带，2带介于二者之间，因3带肝细胞远离营养（氧）中心，缺血、缺氧及药物、*物等理化因素更容易损伤3带肝细胞。因此DILI常出现小叶中心性（3带）炎症坏死。
除上述解剖因素外，药物的生物转化主要发生于肝腺泡3带，这是因为代谢药物的细胞色素P酶系（药物代谢Ⅰ、Ⅱ相反应酶）主要表达于3带肝细胞的微粒体和滑面内质网。已知大部分药物为不易从体内排出的脂溶性化合物，需通过氧化或羟化作用提高其溶解度，转化为易从尿或胆汁中排出的水溶性化合物。此过程主要是经细胞色素P酶系介导，药物在生物转化过程中有的可形成对肝脏有*性的化合物、半抗原或引起免疫反应，不但损伤肝细胞，还可伤及各级胆管上皮细胞或血管内皮及肝窦内皮细胞。
DILI病理特点复杂多样，小叶中心3带坏死明显，炎症反应轻，是DILI的重要特点之一，根据病变累及范围，可表现为点灶状坏死、融合坏死、桥接坏死、甚至多小叶坏死等。肝细胞坏死伴有小叶中心性肝细胞淤胆、毛细胆管胆栓及Kuffper细胞淤胆时，称为急性淤胆性肝炎，是DILI临床出现转氨酶升高及*疸的病理形态学基础。多数特异质性DILI，病理表现为汇管区疏松水肿为主，混合性炎性细胞浸润，无或仅有轻微界面炎，如汇管区炎性细胞浸润及界面炎明显时需要与急性发作的自身免疫性肝炎（AIH）相鉴别。
2.DILI具有主要损伤模式，由药物损伤靶点决定
DILI的主要损伤模式是由药物的损伤靶点决定的。药物及其代谢产物主要损伤靶点包括：肝细胞、胆管上皮及血管内皮细胞。不同的损伤模式为不同的靶点损伤及损伤程度的排列组合。如前所述，急性肝炎型为肝细胞炎症坏死，多见于小叶中心3带。慢性肝炎型可发生于多次反复服用致肝损伤药物后，形态特点与慢性病*性肝炎相似，汇管区扩大，单个核细胞浸润，伴/不伴淋巴细胞性界面炎。急性胆汁淤积型标志性特点为毛细胆管淤胆。慢性胆汁淤积型主要表现为胆管的慢性损伤或小胆管消失，汇管区间质内单个核细胞浸润，汇管区周围细胆管反应增生、界面炎及纤维化可较明显，重者汇管区纤维化扩大相连，形成胆汁性肝纤维化，以致胆汁性肝硬化。急性胆汁淤积型肝炎可见以3带肝毛细胆管淤胆伴肝细胞变性、点灶状或融合性/桥接坏死。
3.肝组织病理学改变程度是决定DILI严重程度的基础
以急性肝细胞损伤型DILI为例，轻度小叶性肝炎可见点灶状坏死；中度小叶性肝炎，网状支架染色可显示融合性坏死，有的伴桥接坏死带（图1）；重度者可见明显桥接坏死，或多小叶坏死。前者（轻度或中度）修复方式主要为肝细胞分裂，后者（重度）常伴有肝脏前体细胞再生，即Hering管处前体细胞增生，并向肝细胞及胆管上皮分化。
以急性淤胆型肝炎为例，胆汁淤积轻者，需要在高倍镜下仔细寻找才能发现肝细胞淤胆及毛细胆管胆栓，胆汁淤积主要位于肝腺泡3带；胆汁淤积重者，低倍镜下毛细胆管很容易发现，胆汁淤积可发生于肝腺泡3带、2带甚或1带。
肝脏病理学就是根据病变范围及损伤程度、再生方式来判断肝脏损伤的严重程度，这决定了DILI的临床严重程度。
4.肝组织病理学特征有助于鉴别DILI与AIH
AIH的组织学特点主要为汇管区淋巴细胞和（或）浆细胞浸润、界面炎及玫瑰花结样结构。AIH肝活组织检查汇管区炎症多为慢性炎症，即以单个核细胞及淋巴、浆细胞为主，当浆细胞浸润较为明显时，更符合AIH的诊断；相反，DILI主要表现为汇管区急性炎症反应，即汇管区疏松水肿，混合性炎性细胞浸润（图2）。以上就汇管区炎性细胞浸润的性质来区别，还可以根据汇管区炎症程度来进行鉴别：汇管区炎症、界面炎和小叶内炎症重者更支持诊断AIH，胆汁淤积明显者则更倾向诊断DILI。
值得注意的是，在临床实践中存在单纯依靠病理学特点难于确切区分AIH或DILI的情况，此时需要密切结合临床、免疫学及临床经过甚至对试验性免疫抑制治疗的反应综合判断，这样才能最大程度减少误诊误治率。
5.组织病理学观察对甄别及发现小胆管损伤或胆管消失很重要
DILI是导致胆汁淤积的重要原因之一，如果小胆管破坏严重、甚至消失，则可发展为胆管消失综合征（vanishingbileductsyndrome,VBDS），VBDS预后差，早期明确诊断至关重要。尽管临床上均表现胆汁淤积、ALP升高及不同程度的*疸，但仅依靠临床指标很难明确*疸发生的部位：肝细胞、毛细胆管或小胆管。组织病理学观察是甄别药物导致的慢性小胆管损伤及慢性小胆管缺失的金标准，尚未发现临床指标能替代肝组织穿刺早期反应胆管损伤程度。急性胆汁淤积型肝炎病程中出现胆管损伤，是可能出现VBDS的早期预警标志。Bonkovsky等纳入例DILI病例的研究发现，26例（7%）发生胆管损伤，其中14例(＞50%)符合VBDS诊断标准，临床多表现为严重的淤胆性肝炎，容易慢性化、死亡或肝衰竭。暂无研究表明某类药物可逆转VBDS，但早期发现并根据病情使用免疫抑制剂治疗，可能阻止病情恶化。
6.组织病理学观察有助于识别药物导致的血管损伤及其程度
药物损伤靶点除上述肝细胞及胆管上皮外，还包括肝窦或门静脉小支血管内皮细胞。肝血管损伤型DILI无法用R值体现。DILI的血窦或血管损伤源于内皮的损伤，表现为肝窦内皮肿胀、掀起、内皮下炎性细胞浸润，或致局部肝窦扩张伴/不伴出血，形成肝紫癜，即紫癜性肝病。有的可致门静脉小支闭塞从而导致非肝硬化性门静脉高压症。
肝小静脉内皮损伤、内皮下纤维素形成阻塞肝脏回流，即肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞症。组织病理学观察有助于识别药物导致的血管损伤及其程度，及时治疗以阻断疾病进展。
7.肝活组织检查的局限性
尽管肝脏病理对明确DILI损伤模式及严重程度至关重要，但DILI肝脏组织学病变常与其他肝脏疾病有相似或重叠之处，病理形态特点必须密切结合临床表现及肝功能生化演变综合判断。详细询问患者病史及用药史，系统总结患者肝功能生化动态演变，确定与肝活组织检查取样时间点的关系，及时随访患者的预后，通过将临床与病理密切结合，提高诊断正确率。
DILI病理形态特点是由肝小叶结构及代谢特点决定的，病理损伤模式基础是靶点损伤，即肝细胞、胆管上皮及血管内皮，这些决定了DILI区别于其他疾病的特殊性。尽管DILI病理特点多样但具有主要病理损伤模式：急性肝炎型、慢性肝炎型、急性胆汁淤积型、慢性胆汁淤积型、胆汁淤积性肝炎型。DILI病理损伤程度决定了患者临床严重程度及预后，病理学观察有助于早期甄别药物导致的小胆管损伤及血管内皮损伤。DILI肝脏组织学特点与其他疾病有重叠，需与临床指标密切结合，从而更加客观、准确、及时诊断评估DILI。
来源：杨瑞园,赵新颜.肝组织病理学检查在药物性肝损伤诊治中的意义[J].临床肝胆病杂志,,34(6):-.
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