原发性肝癌是目前全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，其中有90%以上为肝细胞癌（HCC）。由于早期症状不典型，确诊时多数HCC患者已处于疾病中晚期，无法行根治性手术治疗。肝癌进展快，传统治疗方式疗效有限，导致晚期HCC患者预后很差。免疫治疗是近年来肝癌领域的研究热点，并在肝癌综合治疗中扮演重要角色，为晚期HCC患者带来福音与希望。本期将分享1例肝癌伴肺转移病例，患者经替雷利珠单抗联合治疗后，病情进展得到明显控制，且治疗过程中耐受性较好，替雷利珠单抗为患者带来了疗效与生活质量的多重获益！
谢婵
M.D,PH.D，博士生导师，副主任医师
慢乙肝-肝硬化-肝癌的基础及临床研究
中山大学医学博士，导师：高志良教授
中山大学分子生物学博士后，合作导师：黎孟枫校长
至年美国约翰霍普金斯大学访问学者
广东省预防医学会感染病学分会青年委员会副主委
亚太医学生物免疫学会肝病分会常委
广东省医学会感染病学分会委员,广东省医学会肝病学分会青年委员
广东省抗癌协会青委会常委,中国抗癌协会委员
广东省杰出医学人才
国际病*学杂志编委
近年来作为负责人承担国家自然面上项目、国家自然青年项目各一项，省市、校级及院级项目10项以及中山大学青年教师培育项目，中山三院杰出后备人才项目，临床研究项目2项，以第一/通讯作者在BJC（，IF6.1），ClinicalInfectiousDiseases（，IF9.1），LancetInfectDis（，IF19.1），CDD（,，IF5.0,IF5.9）,JVH（,IF4.17），Theranostics（,IF8.7），JECC(,IF5.6)等期刊发表SCI论文及中文核心期40余篇，专利一项。全面负责维护本科随访门诊的运维。
基本情况
一般资料：患者男性，49岁
主诉：检查发现肝占位9月
现病史：患者年7月行“头部脂肪瘤”手术治疗期间行腹部超声检查发现肝占位，考虑肝血管瘤（左肝3.3×3cm，右肝2.5×2.1cm）；后未予进一步检查及治疗。1周前（年3月）复查腹部CT考虑为肝右叶巨块型肝癌伴肝内转移可能。
既往史：自诉出生时因母婴传播患“乙肝”，未抗病*治疗。年7月因“头部脂肪瘤”行切除治疗；余无特殊。
个人史：吸烟史30余年，每天10-15支；否认嗜酒史。
家族史：母亲及长兄有乙肝病史，具体不详。
ECOGPS评分：0分；肝功能CTP评分：A级；NRS：0分。
查体：腹软，无压痛，反跳痛。肝、脾肋下未及，双下肢无水肿。
实验室检查：
乙肝定性及定量：HBsAg（+），HBeAg（-），HBcAb（+），HBVDNA2.97e5IU/ml；
肝功能：ALB42.6g/L，TBILI14.3umol/L，ASTU/L，ALTU/L；
肿瘤标记物：AFP.9ng/ml。
影像学检查：
腹部CT平扫（年4月1日）：如图1所示，肝右叶占位（范围×mm），考虑恶性肿瘤，门脉右支主干及右前支、肝中静脉受侵可能；肝硬化，脾稍大；胆囊炎；肝S3血管瘤。
图1年4月1日上腹部CT见肝右叶（S5/8）占位，靶病灶Dmax=.1mm（RECISTV1.1）
胸部CT平扫（年4月1日）：如图2所示，双肺多发大小不等的结节样密度增高影，边界清，呈棉花团样改变，部分融合成团，考虑转移瘤可能，大者位于左肺下叶，大小约17×16mm；双肺可见少许斑片、索条影；各大支气管及其分支通畅。
图2年4月1日胸部CT见肺转移瘤
诊断：1.肝细胞癌IIIb期，BCLCC期；2.肺部继发性恶性肿瘤；3.腹腔淋巴结肿大（肝门区）；4.双下肺肺炎；5.慢性浅表性胃炎伴糜烂；6.头部脂肪瘤切除后；7.慢性活动型乙型病*性肝炎。
治疗经过第一阶段治疗：局部联合系统（免疫联合靶向）治疗
治疗方案：患者于年4月1日接受TACE治疗，过程顺利。同时予替雷利珠单抗mg静滴Q3W联合索拉非尼mgbid口服治疗。
肝功能及血常规指标：ALT31U/L（正常范围），TBIL13.9μmol/L；
肿瘤标记物：AFPng/ml（↑，但显著降低）
影像学评价：肺部病灶增多，如图3所示。
图3年4月30日咯血，复查胸部CT病灶增大、增多
疗效评价：假性进展（PsPD），患者出现咯血，血小板减低（77×10^9/L）,予调整治疗方案。
第二阶段治疗：免疫联合靶向治疗
治疗方案：患者于年4月30日起开始接受替雷利珠单抗mg静滴Q3W联合瑞戈非尼80mgQD口服（每一疗程前21天口服，28天为一疗程）治疗，至年7月9日共完成5周期治疗。
治疗2周期后（免疫治疗3周期后）影像学评价：
上腹部CT（年6月9日）：如图4所示，肝右叶肝癌介入治疗后，瘤灶大部分坏死，部分存活，靶病灶最大径66.8mm；肝中静脉及下腔静脉内血栓形成；肝S3血管瘤；门脉右支主干及右前支、肝中静脉受侵可能；肝内胆管轻度扩张。
图4年6月9日上腹部增强CT靶病灶Dmax=66.8mm（RECISTV1.1）
胸部CT（年6月9日）：如图5所示，左右分别为年4月30日及年6月9日胸部CT，棉花团状转移瘤已消失；双肺多发大小不等的结节样密度增高影，数量较前明显减少，大小较前缩小，边界清，大者位于左肺下叶，大小约12×10mm。双肺可见少许斑片、索条影，较前减少；各大支气管及其分支通畅。
图5左右分别为年4月30日及年6月9日胸部CT
2周期后疗效评价：PR
5周期后（免疫治疗6周期后）影像学评价：
腹部CT（年7月31日）：如图6所示，肝右叶肝癌介入治疗后，瘤灶较前缩小，边缘部分存活，靶病灶最大径约46.1mm；肝中静脉及下腔静脉内血栓形成；大致同前。
图6年7月31日腹部CT靶病灶Dmax=46.1mmm（RECISTV1.1）
胸部CT（年7月31日）：如图7所示，双肺多发转移瘤，数量较前明显减少，大小较前缩小。
图7年7月31日胸部CT
5周期后疗效评价：PR
安全性评价：患者5月22日咯血消失；6月18日出现咽部不适，7月8日出现手足脱皮症状，未影响治疗，如图8所示，未予特殊处理，症状自行消失；无其他不良反应。
图8年7月8日患者出现手足脱皮
病例总结
本例患者以“检查发现肝占位9月”来诊，结合既往病史及辅助检查结果，明确诊断为肝细胞癌IIIb期，BCLCC期伴肺部继发性恶性肿瘤等。患者因病灶巨大，伴远处转移，确诊时已无法行根治性手术治疗，予局部（TACE）联合系统（免疫联合靶向）方案治疗。一线应用替雷利珠单抗联合索拉非尼治疗1周期后，复查肺部病灶增多伴咯血，予更换为替雷利珠单抗联合瑞戈非尼治疗，咯血症状逐渐消失，2周期后（免疫治疗3周期后）复查病灶缩小，AFP逐渐由高于上限降至较低水平维持，肝功能也已恢复正常，评估疗效PR，截至发稿时，已获得超过8个月的无进展生存（PFS），患者治疗经过如表1所示。患者在治疗过程中不良反应轻微（1～2级），联合应用索拉非尼期间，曾有一过性血小板降低，最低77×10^9/L，后逐渐恢复正常；咽部不适及手足脱皮症状轻微，未予特殊处理，未影响治疗。
表1患者治疗经过
病例讨论
原发性肝癌仍是目前全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，每年新发病例和死亡病例均超过80万例，而中国患者占其中一半以上。原发性肝癌中90%以上的病例为肝细胞癌（HCC），目前，多学科综合治疗仍是延长肝癌患者生存时间、提高患者生存质量的有效治疗策略[1]。由于早期症状不典型，确诊时多数HCC患者已处于中晚期，无法行根治性手术治疗，而多采取局部治疗联合系统治疗的方式，以有效延长患者的生存时间。
TACE是不能手术的中晚期HCC最常用的局部治疗手段之一，研究发现，TACE单用在改善患者预后方面尚不能令人满意，其与系统治疗的联合能显著延长患者的PFS[2]，版中国临床肿瘤学会（CSCO）《原发性肝癌诊疗指南》也积极主张TACE酌情联合系统治疗等其他方法，协同增效，以更好地控制肿瘤进展，提高患者生活质量和延长带瘤生存时间[3]。
免疫治疗是近年来肝癌系统治疗的重点研究方向，极大地改善了肝癌患者的预后，并有望改变肝癌的治疗模式。其中，免疫检查点抑制剂（ICI）程序性死亡受体-1（PD-1）/程序性死亡受体-1配体（PD-L1）抑制剂在晚期HCC治疗中取得的突破性进展最值得一提。既往研究显示，PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗HCC的客观缓解率（ORR）为10%～20%左右［4-11］，且相比于靶向药物，免疫治疗后获得缓解患者的疗效持续时间（DOR）可能更长，mDOR≥9个月［4，7］，或更能满足患者对控制病情、延长预后生存的需求。
本例患者为肝癌伴肺转移，肺是原发性肝癌最常见的转移器官，占肝外转移的39.5%～53.8%[12-13]。一旦发生肺转移，将严重影响患者预后，而且这类患者临床上处理很棘手。因此经临床综合考量后，为了能够让患者获益最大化，考虑予患者TACE局部治疗后，应用了免疫（替雷利珠单抗）联合靶向治疗方案。
不同于传统化疗、细胞*性药物及靶向药物，免疫治疗的抗肿瘤作用并非直接作用于肿瘤细胞本身，而是作用于人体的免疫系统，通过诱导人体自身免疫调节来达到杀伤肿瘤细胞的目的，这种独特的作用机制和治疗反应模式，导致免疫治疗在应答模式上可能会出现“假性进展”，且通常在免疫治疗初次给药时发生[14]。假性进展即由于免疫治疗后体内的T细胞被激活，后者重新识别肿瘤细胞并大量进入肿瘤区域，使得肿瘤细胞产生炎症性肿胀，在影像检查中呈现出病灶进展的假象。在临床诊疗中，假性进展及超进展的鉴别对于患者的后期诊疗选择至关重要，超进展是一种肿瘤加速生长现象，患者多伴有严重的生存质量下降和极差的预后。病理检查是鉴别超进展与假性进展的金标准，超进展病理活检可见肿瘤增大，而假性进展的病理多可见大量T细胞浸润[15]。
回顾患者的治疗过程，患者应用免疫联合索拉非尼治疗1周期时，肝功能恢复正常，肿瘤生长似有控制，但却出现了咯血，CT见肺部病灶有增大征象，符合假性进展特点，予患者调整为替雷利珠单抗联合瑞戈非尼治疗后，患者咯血症状逐渐消失，AFP降至较低水平并维持，原发及转移病灶明显缩小趋势，凝血功能及肝功能指标亦恢复正常。
替雷利珠单抗的Fc段经过特殊改造后，不与FcγR结合，不诱导ADCP效应，还可在肿瘤中巨噬细胞数量较多的情况下发挥更优的T细胞激活效应，或许与其抗肿瘤活性提高有关[15,16]。此外，替雷利珠单抗与PD-1的结合面和PD-1/PD-L1的结合面的重叠面高达82%，与PD-1亲和力更高，能够更彻底、持续地阻断PD-1/PD-L1的结合，极大地降低了脱靶效应的发生概率[16-17]。
替雷利珠单抗治疗肝癌的RATIONALE研究[18]结合我国肝癌疾病特点，纳入了更多HBV/HCV感染者（94.5%），其中HBV感染者比例更是高达88.9%。结果显示，替雷利珠单抗治疗中国不可手术的晚期HCC患者ORR达17%，疾病控制率（DCR）为56%。而在另一项国际多中心研究——RATIONALE研究[19]中，也纳入了超过92%的肝炎病*感染者，结果显示替雷利珠单抗单药二线治疗晚期肝癌患者的疗效在同类药物中具有非常明显的优势（ORR高达18.8%，DCR达56.3%）。在以上两项研究中[18-19]，替雷利珠单抗均显示出良好的整体安全性，最常见的治疗相关AE大多为1～2级，且经对症治疗后均有明显缓解。本例患者既往乙型肝炎病史明确，且经靶向药物治疗未见明显好转，考虑予以PD-1单抗治疗。
正是基于替雷利珠单抗的药理学特点及其在肝癌研究中表现的疗效及安全性优势，使得本例具有乙肝病史并伴肝外转移的肝癌患者，经治疗后疗效持久稳定、病情平稳，且在治疗期间的整体安全性良好，主要的治疗相关AE为轻度（1～2级），经对症治疗后已基本恢复。截至发稿时，患者已获得超过8个月的PFS，目前仍在随访中。
参考文献：
[1]傅毅振,等.年原发性肝癌治疗进展.肿瘤综合治疗电子杂志,,2(6),86-89.
[2]KudoM,etal.Randomised,multicentreprospectivetrialoftransarterialchemoembolisation(TACE)plussorafenibas
