进展布加综合征合并肝癌的研究进展 [复制链接]

本文原载于《中华肝胆外科杂志》年第11期

据全国肿瘤登记中心发布的最新年报显示，肝癌(Hepatocellularcarcinoma，HCC)发病率居全部恶性肿瘤第四位，死亡率排在第二位，是严重威胁我国居民健康的恶性肿瘤。布加综合征(Budd—Chiarisyndrome，BCS)则是肝静脉(hepaticvein，HV)流出道梗阻引起的一组门静脉高压和(或)下腔静脉(inferiorvena，IVC)高压症候群。虽然国人罹患肝癌主要与病*性肝炎、肝硬化、*曲霉素污染等因素有关，但在临床工作中，我们经常可以遇到原发BCS患者合并HCC的情况。本文对原发BCS合并HCC的研究进展进行综述，旨在帮助临床医生快速获取BCS合并HCC的相关信息，为临床正确决策提供参考。

通过检索文献，我们发现不同研究报道的BCS合并HCC的发病率差异明显。韩国Park等报道67例原发BCS患者中17例(25．4％)合并HCC，年发病率为2．8％。印度Amarapurkar等报道49例BCS患者仅1例(2．0％)合并HCC。法国Moucari等报道97例原发BCS在将近20年的随访中有ll例(11．3％)发生HCC，其中9例为IVC阻塞。日本Matsui等报道，在最长达半个世纪的随访期间，12例IVC阻塞型BCS患者中有3例(25％)最终发生了HCC。我国马秀现教授等报道BCS合并HCC的发病率为1．1％，而邹文卫等的报道则为4．4％(9／)。综合上述文献，造成这一显著差异的原因可能是：(1)不同地域BCS病因不同，西方国家主要是凝血功能紊乱性疾病所致HV血栓形成，而亚洲国家更多为下腔静脉膜性阻塞(membranousobstructionoftheinferiorvenacava，MOVC)；(2)不同研究间纳入及排除标准不同；(3)不同研究间随访时间不同。任维榕等、8o于年对PUBMED数据库里涉及到BCS合并HCC发病率的16篇文章进行系统分析，其总的合并发病率为17．6％[95％可信区间(cI)：10．1％～26．7％]，IVC阻塞者HCC的发病率为26．5％(95％CI：14．4％一40．7％)。如此高的发生率提示我们不应放松BCS患者的治疗后监测。

目前BCS合并HCC的确切发病机制尚不清楚。多数学者认为肝脏长期淤血在原发BCS合并HCC的病理过程中起着重要作用。HV流出道狭窄或阻塞致肝内小静脉、小叶中央静脉及周围血窦淤血扩张，窦周隙出血，有害代谢产物不能及时清除，肝细胞长时间缺血缺氧并发生局灶性坏死，肝小叶纤维组织增生，再生结节形成，进而发生HCC。BCS合并HCC患者瘤旁肝实质组织病理检查大多可发现肝硬化(1ivercirrhosis，LC)改变支持了这一观点。

Shrestha近期发表于世界肝病学杂志的文章指出：肝静脉腔静脉综合征(hepaticvenacavasyndrome，HVCS)又称MOVC，好发于亚非人群，通常慢性起病，与感染引起的肝段IVC局限性血栓性静脉炎有关，有着长期无症状但在临床或亚临床细菌感染情况下会反复急性加重的特征；而原发BCS或者经典型BCS则好发于白种人，通常急性或亚急性起病，机体凝血功能障碍是其主要致病因素。两者在流行病学、病因学及自然病史等方面有着诸多不同。因此，研究认为应将HVCS视为与BCS相区别的独立疾病，HVCS患者发生Lc及HCC与该病急性加重期的严重程度及发作频率有关，而与腔静脉阻塞的类型、程度及持续时间无关。此外，有研究显示MOVC发生的概率约为70％。如此高比例LC背景下的HCC发生率自然相对较高，这可能是Moucafi等认为MOVC与HCC关系密切的原因所在。

目前有4篇涉及BCS合并HCC危险因素的研究，但结论大相径庭。Moucari对97例患者资料进行单因素分析显示，男性、莱顿因子突变、IVC阻塞是BCS合并HCC的危险因素，Matsui等的结论则是肝静脉流出道梗阻所致慢性肝淤血是其危险因素。韩国学者Gwon对98例病例资料进行多因素分析结果显示女性是唯一的危险因素，而Park等的研究则认为肝静脉压力梯度(hepaticvenouspressuregradient，HVPG)与BCS背景下的HCC有一定的相关性。导致这一显著差异的原因可能有：(1)不同研究使用的统计方法不同：Moucari使用的是单因素方差分析，Gwon使用的是多因素方差分析，Matsui等是在未经统计学分析的情况下通过观察得出的结果，而Park等在用单因素方差分析时HVPG在原发BCS合并HCC组与非HCC组间的差异具有统计学意义(P0．05)，但在多因素分析时差异并无统计学意义(P0．05)；(2)不同研究纳入分析的变量不同：Moucafi的研究对象主要是白种人，进行分析的变量除了年龄、性别等基本资料外，更倾向于机体凝血功能障碍这一西方人BCS常见病因；而Gwon、Park等的研究对象主要是东方人，分析的变量主要是梗阻部位及长度、肝功能状况等这些临床资料。

尽管许多学者对原发BCS合并HCC的危险因素进行了研究，但遗憾的是，这些研究均为回顾性研究，而且研究对象样本量有限，因此其结论难免有失偏颇。需要指出的是，虽然Meta分析可以避免单个小样本临床试验的局限性，并可使分析结果更为全面、可靠，但是由于有关原发BCS合并HCC危险因素的相关研究报道较少，而且不同研究所用统计方法及分析的因变量各不相同，目前很难对这些研究进行Meta分析。

HCC是BCS漫长病程中的严重合并症，起病隐匿，早期以BCS相关症状为主。具体表现与HV流出道梗阻部位、程度及有无代偿等有关，主要有门静脉高压和下腔静脉高压两大症候群。前者包括腹胀、腹腔积液、肝脾肿大、腹壁静脉曲张、消化道出血等；后者包括下肢静脉曲张、双下肢水肿、下肢皮肤色素沉着、月经异常、不孕不育等。随着病情进展，患者可出现肝区持续性疼痛、消瘦、乏力、纳差、不明原因发热、腹部包块等症状。部分患者还可出现自发性低血糖、红细胞增多、高钙血症、高脂血症、类癌综合征等表现。当肿瘤压迫或侵犯胆管或肝门转移性淋巴结肿大压迫胆管时，患者可出现阻塞性*疸症状。当靠近肝脏表面的癌结节破裂时，可突发剧烈腹痛，从肝区迅速蔓延至全腹，产生急腹症表现，出血量大时甚至可导致休克。当肿瘤转移至肺、骨、脑等脏器时，则可产生相应的临床症状。笔者临床诊断的原发BCS合并HCC，大部分为BCS患者术后规律复查影像学检查时发现的，这些患者均无特异性临床症状。

BCS合并HCC的早期诊断相对困难。通常认为甲胎蛋白(AFP)是HCC特异的血清标志物，但对于非BCS相关性HCC，30％～40％的患者AFP检测可呈阴性。可喜的是，目前已有多位学者研究发现BCS合并HCC患者血清AFP水平要显著高于单纯BCS患者。Moucafi等的研究显示将AFP界值设为15ug／L时，HCC诊断的阳性预测值为％，阴性预测值为90％，并且AFP水平与HCC大小正相关。因此，AFP在筛查BCS合并HCC患者方面价值较高。Moucari的研究对象主要是白人，故15ug／L的AFP界值是否适用于国人还有待进一步研究。影像学检查在BCS合并HCC的诊疗中具有不可替代的重要作用。彩色多普勒超声检查不但可以清楚显示HV、IVC狭窄或梗阻部位、程度、副肝静脉代偿情况，而且可以获取肿瘤大小、血供等信息，具有安全有效、无创伤无辐射、方便经济的特点，是筛查及随访的首选方法。但彩超观测易受腹腔积液、胃肠积气、检查医师的经验等诸多因素影响，部分病例可能漏诊。多层螺旋CT(muhisliceCT，MSCT)增强扫描可以准确反映BCS患者的血流动力学变化，后期处理技术能够使临床医师多方位任意角度观察病变，不但便于HCC及BCS的诊断，而且可以为治疗方案的制订提供有效的依据。磁共振成像(magneticresonaneeimaging，MRI)拥有多种技术及后处理方法。其中肝脏容积加速采集技术不但可以清楚的显示HV、IVC的解剖结构，而且对肝实质早期小病灶的敏感性也很高塞酸二钠(Gadoliniumethoxybenzyldiethylenetriaminepenta—aceticacid，Gd—EOB—DTPA)增强MRI还可以准确定量评估肝脏储备功能，可用作患者术前评估及预测预后的一项指标。但是MRI扫描时间较长，易受运动伪影影响，价格相对昂贵，一定程度上限制了它的应用。数字减影血管造影技术(digitalsubtractionangiography，DSA)对血管有高度的选择性，是诊断BCS的金标准。但是，由于DSA为有创检查，其操作本身可以引起继发血栓形成，加之在显示腔内血栓、IVC及右心房空间关系上弱于MSCT，故临床更多将其用于治疗过程中辅助显示血管走行等。在诊断HCC方面，由于DSA严重依赖肿瘤的血供情况，而且DSA是二维呈像，对比度及分辨力有限，图像质量易受呼吸运动影响，因此极易漏诊乏血供病灶。

良性增生结节与HCC在治疗方案、预后等方面截然不同，因此有必要对其进行鉴别。通常认为HCC在MSCT平扫时呈等或低密度，增强扫描时呈现不均一的高强化，在门脉期及延迟期时呈低强化，呈“快进快出”的表现；而良性结节在动脉期呈中心至周边的辐射状快速强化，在门脉期及延迟期呈均匀一致的高强化，呈“快进慢出”的表现。然而，BCS合并HCC患者有其自身特殊性，HV流出道梗阻致使肝脏呈淤血状态，肝内血液引流不畅，因此并非所有的HCC病灶均会呈现出典型的“快进快出”征象。张瑞芳教授应用超声对BCS合并HCC患者良恶性结节的特征进行研究发现，除了超声造影时两者强化方式不同外(与MSCT类似)，在病灶数目、大小方面亦有区别：良性结节通常数目多、直径小，多数40mm；而HCC病灶多数单发，直径则40mm，与国外的研究结果一致。因此，不应忽略肝脏结节数目、大小方面在区分良恶性病灶方面的价值。MRI是诊断肝硬化结节及早期肝癌的有效手段，其敏感性及特异性均优于CT及超声。研究表明，肝硬化退变结节及低级别不典型增生结节以门脉供血为主，其强化方式与正常肝实质相近；高级别不典型增生是癌前病变，此时肝动脉供血增加，增强扫描时动脉期强化，门脉期及平衡期呈等信号；不典型增生结节发生灶性癌变时，他加权像低信号结节出现中央高信号的“结中结”改变，动脉期强化，门脉期及平衡期结节中心强化减退呈低信号；早期小肝癌门脉血供减少，新生血管尚未成熟，动脉期强化不明显，门脉期强化迅速减退呈低信号；进展期小肝癌新生血管已经成熟，动脉供血增加及门脉供血持续减少，增强扫描时呈现出典型的“快进快出”表现。Gd—EOB—DTPA是新一代的肝脏高特异性MRI对比剂，可被正常肝细胞摄取并通过胆管排泄。瘤灶内肝细胞因异形性明显，丧失了正常的肝细胞功能，不能摄取Gd—EOB—DTPA。因此，Gd—EOB—DTPA增强MRI扫描肝细胞特异期呈低信号，而那些包括低级别不典型增生及退变结节在内的非恶变肝组织则呈现出明显的强化特征。

BCS合并HCC的治疗不仅包括对疾病引起不适症状的减症治疗，还包括针对基础病变的病因治疗。减症治疗包括：维持水、电解质、酸碱平衡，纠正低蛋白血症，降低门静脉压力，利尿剂减轻腹腔积液、下肢肿胀，改善肝功能等。病因治疗则包括两个方面：一是控制甚至消除肿瘤，延缓肿瘤进展；二是解除肝静脉流出道的梗阻，改善肝脏淤血状态。对于HCC的治疗，我国《原发性肝癌诊疗规范》修订版已对手术治疗、局部消融治疗、肝动脉介入治疗、系统治疗等方法的适应证等做出了详细的阐释，这里不再赘述。对于BCS的治疗，介入治疗与传统外科手术相比具有创伤小、操作简单、相对安全、可重复性强、并发症发生率低的明显优势，已成为BCS的首选治疗方法。年美国肝病研究协会在其发布的BCS治疗指南中提出了旨在减少侵入性操作的阶梯式治疗策略，即：(1)所有患者先行包括抗凝、病因／症状性门脉高压在内的内科保守治疗；(2)对于HV或IVC的膜性或短节段狭窄或闭塞者，宜行球囊扩张或必要时予以支架置人治疗；(3)对于长节段闭塞或不适宜开通治疗或开通治疗失败者，可行经颈静脉门体分流术(transjugularintrahepaticportosystemicshunt，TIPS)；(4)对于TIPS治疗失败者，可慎重考虑肝移植。虽然相比之下该策略更适宜欧美人群，但对亚非人群BCS的治疗同样具有借鉴意义：对于不同类型的BCS，结合患者的具体情况与诉求，采取个体化的治疗方案是临床诊疗的方向。

需要特别指出的是，目前尚无关于BCS合并HCC治疗次序的统一意见或专家共识。不同专业背景的医师从不同角度分析，会给出截然相反的建议：外科医师认为BCS患者肝脏处于淤血状态，同时继发侧支循环形成，术中及术后的出血风险显著增加。因此，应先行解除HV流出道梗阻改善肝脏淤血状态后，再行切除肿瘤；而介入科医师则认为肝脏淤血状态有利于碘油在病灶中沉积，并且化疗药物在肝脏中存留时间也相应延长，有利于提高整体治疗效果，因此建议先行肝动脉化疗栓塞(TACE)或肝动脉灌注化疗(TAI)治疗。虽然有研究显示，解除HV流出道梗阻后肝脏供血改善可使发生的HCC加速进展；但是笔者在整理本单位BCS合并HCC患者资料及随访过程中发现个别仅单纯处理肿瘤病例在短时间内死于肝硬化失代偿。因此，制订BCS合并HCC的治疗决策时应当慎重，权衡利弊，优先处理重要危急事件，切忌盲目依从他人经验。

研究显示BCS合并HCC患者5年生存率为79％，10年生存率为43．1％，15年生存率为21．5％，三个时间节点的生存率均高于乙型肝炎病*相关性HCC患者。文献报道BCS合并HCC患者HBV感染率低于总体HCC患者的感染率。我们推测造成这一预后差异的原因可能是：(1)HBV感染患者基因组已与HBVDNA整合，肝细胞持续存在恶变潜能；(2)HBV持续活动可引起肝功能损害，加重肝硬化程度；(3)HBV复制可以增加HCC患者术后复发率；(4)BCS合并HCC患者癌细胞同样处于淤血缺氧状态，活动度相对低下；(5)我们的研究表明(后续文章将会报道)，BCS合并HCC患者癌细胞大多呈中等程度分化，恶性程度相对较低。

值得注意的是，有学者认为解除HV流出道梗阻似乎并不能阻止HCC的发生，和笔者的临床观察结果相符。因此，对于BCS的治疗不应止于改善肝脏淤血，之后的长期随访监测同样重要。如此才可早期发现、诊断、治疗HCC这一合并症，进而改善患者预后。

HCC在BCS患者有较高的发生率。阐明其发病机制、探索最佳防治方法对BCS患者的预后具有重要意义。然而，目前尚无BCS合并HCC患者的大样本长期随访研究；现有的报道多是回顾性研究，得出的结论可靠性有限。由于目前尚无针对BCS的适宜的随访流程，同时又缺乏理想的预测指标，故临床不易做到早期发现、早期诊断。在治疗方面，有必要引入循证医学思维以形成科学、统一的治疗规范，使患者进一步受益。此外，如能建立合适的BCS合并HCC动物模型，无疑将会推动BCS合并HCC的研究。

参考文献（略）

(收稿日期：-06-26)