文献学习肝内胆管癌的新辅助治疗策略 [复制链接]

胆管癌(Cholangiocarcinomas，CCAs)是一种起源于肝内外胆道上皮细胞的异质性胆道癌(biliarytractcancer，BTCs)。CCAs根据其解剖位置分为胆管远端、肝门周围或肝内，其中肝内胆管癌（ICCs）约占所有CCAs的20%。与其他BTCs相比，ICCs具有独特的分子、解剖、临床和预后特征。虽然相对少见，但ICCs的发病率在过去十年中不断增加，ICCs是目前第二常见的原发性肝癌类型。ICCs的最佳治疗为手术切除，但不幸的是，大多数患者就诊时已表现为转移性或局部晚期疾病，错过手术时机。而即使是那些接受R0切除的患者，术后也面临较高的复发风险。虽然切除后给予全身治疗（即辅助治疗）不断发展，但人们对使用新辅助治疗(NT)治疗ICCs越来越感兴趣。这些策略可以有效降低局部晚期患者的分期，以实现手术切除，同时全身治疗前移，有可能改善这种侵袭性癌症的长期生存结局。在这篇文章中，我们回顾了使用NT治疗ICCs的基本原理、证据和正在进行的研究。

?1.ICC概览?

手术切除

手术切除仍然是ICC唯一以治愈为目的的治疗选择。不幸的是，只有约20%-30%的患者为可切除。鉴于大多数患者表现为晚期，选择患者对于确保患者从手术中获益至关重要。所有患者均需要沿三个领域进行综合评价：解剖学、生物学和身体状况。患者必须具有适当的体能状态才能接受重大肝脏手术，且无禁忌的合并症。一般而言，肝门以外的远处、对侧肝、腹膜和淋巴结转移是切除的禁忌症。技术上安全的肝切除术还需要有合适的残肝(FLR)，定义为至少两个连续的肝段，具有完整的动脉和门静脉流入、完整的肝静脉流出和完整的胆管引流。一般而言，肝功能正常患者需要至少20%的FLR。对于接受新辅助化疗的患者或有明显脂肪变性者，要求FLR至少30%。对于基础肝硬化患者，要求FLR至少为40%。

与大多数实体器官肿瘤一样，获得R0切除是一个重要的肿瘤学目标，也是外科医生可能控制的少数指标之一。在Lang等人的50例局部晚期肿瘤患者的小样本研究中，R0切除后的中位生存期为46个月，而R1切除为5个月。Yeh等人报道，在名患者的较大样本的研究中，R0切除患者的中位生存期为26.1个月，1年、3年和5年OS分别为78.5%、43.3%和28.6%，而R1切除患者的中位生存期为11.4个月，1年、3年和5年OS分别为47.5%、6.8%和4.5%。R2切除的结果更差，中位生存期为5.8个月，1年、3年和5年OS分别为24.0%、6.0%和0%。这些结果已在更大型的研究和荟萃分析中得到证实。

辅助治疗

即使接受R0切除的患者，仍可出现较高的复发率。为此，人们对开发有效的辅助疗法以减少复发产生了长期的兴趣。幸运的是，最近的几项前瞻性试验为这一有争议的问题提供了新的数据。法国PRODIGE12-ACCORD18试验是一项III期随机试验，将BTC患者(43%ICC)随机分配至辅助化疗组（吉西他滨/奥沙利铂，GEMOX）vsR0或R1切除后的观察组，两组总生存期或无复发生存期无差异。BILCAP试验将BTC切除的患者随机分配至卡培他滨组或R0/R1切除后观察组。在这项试验中，19%的患者为ICC，其中38%有R1切除，47%有淋巴结转移。接受卡培他滨辅助治疗的患者中位总生存期有所改善（51.1个月vs36.4个月）。ACTICCA-1试验和JCOG试验目前正在进行中。辅助放疗和经动脉化疗栓塞(TACE)也有相关研究，但数据尚缺乏。基于现有数据，现行指南建议在BTCs（包括ICC）切除后使用卡培他滨辅助治疗。

转移性疾病

由于转移性疾病已不适合手术切除，治疗目标应集中于局部控制，改善症状和延长生存。治疗以全身治疗方案为主。ABC-02试验是一项前瞻性随机试验，共纳入例局部晚期或转移性BTCs（肝内或肝外胆管癌、胆囊癌或壶腹癌）患者，随机接受顺铂+吉西他滨(Gem-Cis)或吉西他滨单药治疗。接受Gem-Cis治疗的患者总生存期和无进展生存期明显更佳，自此该二联方案确定为晚期BTCs的标准化疗方案。最近有试验探索了吉西他滨-顺铂-白蛋白结合型紫杉醇三联疗法，但还需要进一步的数据。IL-6、ErbB2、K-ras、BRAF和COX-2、p53、P16、cyclinD1和DNA修复酶的几种突变均与ICC有关，为ICC的靶向治疗提供了基础。由于转移性ICC患者中的大部分发病和死亡是由于肝病和肝衰竭所致，因此，选择性使用肝脏靶向治疗也可以改善局部疾病控制、相关生活健康质量和潜在的总生存期。

新辅助治疗的依据

虽然NT在其他常见癌症中的使用越来越多，但其在ICC中的使用仍然相对罕见。随着经验数据的积累，在BTCs中使用NT的有合理依据（表1）。首先，使用NT的一个动机是使局部晚期ICC有可能降期转化为可切除疾病。因此，用于此目的的NT通常被称为降期或转化治疗。

使用NT的第二个主要动机是确保患者接受早期治疗。虽然现行指南几乎都建议对所有切除ICC的患者使用辅助治疗，但由于术后并发症或肝脏大手术后患者体能状态较差，相当大比例的患者无法开始和/或完成辅助治疗。例如，在72例接受ICC切除术的患者的回顾性系列中，仅35%的患者接受了化疗。

另外，术前治疗的实施可能改善复发。最近一项ICC切除患者的多中心研究报告显示，约22%的患者术后出现极早期复发（手术后6个月内），最终导致生存结局较差。这些患者在手术时很可能已存在微转移病灶，术前治疗可针对此做早期治疗，且在治疗过程中可以筛选出不会发生快速进展的患者，而这些患者可能是更适合接受手术的患者。

?2.ICC新辅助治疗的证据?

全身化疗

目前还没有前瞻性随机试验评价新辅助化疗在BTC中的获益，包括ICC。但是，有一些病例报告、回顾性数据表明其获益（表2）。根据ABC-02试验数据，BTC化疗方案通常使用Gem-Cis。在接受Gem-Cis的局部晚期和不可切除患者的一些早期研究中，有36.4%(8/22)和25.6%(10/39)的患者肿瘤缩小并进行切除。在一项例局部晚期ICC患者的单中心研究中，39/74(53%)接受NT的患者能够接受切除。在一项包含18项研究（8项化疗研究）、例患者的大型荟萃分析中，降期后接受切除的患者中位生存期显著长于未接受切除术的患者（29个月vs12个月，P0.）。在另一项例患者的系统性综述中，27例(20.5%)患者被降期为手术切除候选者。总之，这些数据支持在局部晚期ICC患者中使用全身治疗，使肿瘤降期可切除，改善长期生存。

对于可切除ICC患者，术前常规使用全身治疗的作用尚不明确。Yadav等评对国家癌症数据库中手术前接受NT的患者与接受手术和辅助治疗患者的生存进行比较，发现术前接受NT患者的OS改善明显（中位OS：40.3个月vs32.8个月；P=0.01）。但是在另一项多中心研究中，62例ICC患者在根治性切除前接受NT（44%化疗，29%经动脉治疗），并没有发现与直接手术患者的存活率有任何显著差异。因此总体上，还需要更多的数据，最好是通过设计良好的前瞻性临床试验，以确定可切除ICC应用NT的证据。

肝动脉化疗栓塞

虽然TACE常规用于HCC和神经内分泌肝转移，但其在ICC中的适用性仍不明确。ICC是一种乏血供肿瘤，因此对TACE的反应较差。然而由于与ICC相关的大多数发病和死亡是由压倒性肝病和肝衰竭导致的，局部治疗如TACE可用于控制局部晚期疾病。因此，在ICC患者中，TACE用于不适合手术的患者，是一种姑息治疗的选择。

目前关于TACE用于ICC新辅助的研究，也有一些初步的数据（表3）。Burger等报道了17例不可切除的ICC使用顺铂、多柔比星和丝裂霉素C进行TACE，其中6例患者既往接受过全身治疗。结果表明TACE导致8例患者肿瘤坏死，3例患者肿瘤降期，其中2例患者能够接受手术切除。Herber等人研究了在15例不可切除患者中使用丝裂霉素C进行TACE的作用，发现9例患者疾病稳定，1例患者部分缓解，4例患者肿瘤进展，无转为切除的报告。Gusani等人比较了接受吉西他滨联合全身治疗和TACE的患者与接受吉西他滨单药的患者，发现接受TACE患者的生存期显著改善（分别为13.8个月和6.3个月；P=0.）。在一项大型回顾性研究中，例晚期ICC接受经动脉治疗，25.5%的患者完全缓解或部分缓解，61.5%的患者疾病稳定，提示TACE作为新辅助治疗的作用（值得注意的是，23.2%的患者接受了钇90放射栓塞）。在另一个大样本回顾性研究中，Vogl等认为不同TACE方案的生存期无差异。药物洗脱微球化疗栓塞(DEB-TACE)除常规化疗栓塞外，还可输送高浓度剂量的化疗。在一项来自自意大利的回顾性研究中，例晚期ICC患者接受了DEB-TACE或PEG-TACE。DEB-TACE组（例），7%患者部分缓解，88%疾病稳定，5%疾病进展。DEB-TACE组4例患者(3.8%)肿瘤缩小并成功切除。多项研究评价了DEB-TACE治疗不可切除ICC，但总体上转为可切除的报告较少。

综上所述，以上这些发现提示TACE作为新辅助治疗在局部晚期ICC患者中的潜在作用。但是，大多数患者经过TACE治疗后只能达到疾病稳定，未来可能需考虑联合治疗方案来提高缓解率。

经动脉放射栓塞

钇90(Y-90)经动脉放射栓塞是一种替代的经动脉治疗，用于治疗局部晚期ICC，可使患者降期至可切除水平（表4）。在一项Y-90治疗ICC的早期开放试验中，24例晚期和不可切除的ICC患者接受了Y-90治疗。在22例接受随访的患者中，6例患者显示部分缓解，15例患者疾病稳定，1例患者疾病进展；1例(4%)患者分期降低并接受切除。年，Mouli等人报告了使用Y-90经动脉放射栓塞(TARE)治疗60例ICC患者。按EASL标准，33例部分或完全缓解，12例显示疾病稳定。在该队列中，5例患者成功接受了R0切除。年，Al-Adra等对报告Y-90用于不可切除ICC的几项研究进行了汇总分析。在该73例患者的汇总数据中，Y-90治疗后的部分缓解率为28%，54%在3个月时疾病稳定，7例(10%)患者在TARE后接受了手术切除。

Rayar等人将Y-90联合全身治疗作为降期治疗的选择。在接受联合方案治疗的45例患者中，10例分期降低至潜在可切除，8例(17.8%)患者接受了切除。其他研究报告新辅助Y-90治疗的转化率同样较低。在一项大型回顾性研究中，Riby等人比较了直接切除的患者与在手术切除前接受降期化疗联合或不联合选择性内放射治疗(SIRT)的生存情况。有趣的是，就诊时不可切除的患者在降期后变得可切除，其中位总生存期与直接接受手术的可切除患者相似（32.3NTvs45.9初次手术，P=0.54）。此外，使用SIRT作为NT治疗方案，一部分患者更有可能接受R0切除。这种方法最近通过MISPHEC试验得到了验证，MISPHEC试验是一项前瞻性、多中心，纳入了41例既往未经治疗的局部晚期ICC患者。患者同时接受顺铂和吉西他滨化疗，随后接受Y-90微球TARE。根据RECIST标准，缓解率为39%，根据Choi标准，缓解率为93%。9例患者(22%)降期为可切除候选者，其中8例(20%)随后接受了R0切除。

总之，这些结果表明虽然TARE提供了良好的局部区域控制，但当单独使用时，低缓解率限制了新辅助治疗的降期效果。最近将TARE与全身治疗相结合的研究带来了希望，应该是未来试验的方向。

肝动脉灌注

鉴于全身化疗相关的*性，肝动脉输注(HAI)最初被开发用于治疗结直肠癌肝转移，但最近在ICC患者中也进行了相关试验（表5）。纪念斯隆凯特琳癌症中心的一项II期试验是使用HAI疗法治疗ICC较早的几项研究之一。对26例不可切除的ICC患者进行HAIFUDR治疗。14例患者(53.8%)出现部分缓解，11例患者(42.3%)疾病稳定，1例患者(3.8%)疾病进展。在另一研究中，作者在HAI的基础上加用贝伐珠单抗，但导致*性恶化，结局未改善。年，Konstantinidis等人报告了例晚期/不可切除患者的大型研究，其中例的病灶局限于肝脏，63例有区域淋巴结转移。患者接受HAI或HAI加全身治疗。尽管根据RECIST标准评估的肿瘤缓解无显著差异，但接受HAI联合全身化疗的患者的总生存期（30.8个月）优于仅接受全身治疗的患者（18.4个月）。队列中的8例患者（每组4例）接受了根治性切除。尽管转化率较低，但结果仍然很有前景。在Massani等人报告的另一个研究中，11例不可切除疾病患者接受氟尿嘧啶和奥沙利铂HAI治疗，5例患者达到部分缓解，其中3例接受切除。其中2例患者的病理学肿瘤坏死超过70%。

总之，HAI治疗可能诱导更高的缓解率，尤其是当与全身化疗联合使用时。但是，转化率仍然较低，并且与其他经动脉治疗不同，HAI治疗需要手术植入泵，这会带来并发症并延迟全身治疗的使用。此外，支持其使用的数据多数都是回顾性的，未来需要进行多中心前瞻性试验来验证这种方法，并将其与其他方法进行比较。

?3.未来方向?

靶向/免疫治疗

新一代测序的发展使人们对驱动胆管癌发生的基因有了更好的了解。例如，KRAS突变已被确定是肝切除术后生存率较差的独立预测因素。BRAF、EGFR、PI3K和TP53突变的比例也被相继报道。此外，还有针对成纤维细胞生长因子受体2融合蛋白(FGFR)、异柠檬酸脱氢酶-1(IDH1)、IDH2、BAP1、BRAFV和Her2/neu突变的新型抗肿瘤治疗也在不断的被挖掘。免疫疗法，包括抗PD-1/L1和抗CTLA-4抑制剂已在BTC（ICC）中进行了试验。约10%的ICC缺乏错配修复机制，因此是免疫治疗的良好靶点。在II期KEYNOTE-研究中，41%的胆管癌患者达到客观缓解。虽然这些靶向/免疫治疗中的大多数目前正在晚期患者中进行，但这些治疗在新辅助和围手术期中将有巨大的应用潜力。

肝动脉灌注

有效NT方案的设计和验证还需要确定适当的生物标志物，以指导其使用和衡量对治疗的反应。ICC中体细胞突变的发现使人们对使用这些突变作为潜在的预后和预测生物标志物重新产生了兴趣。例如，KRAS突变是ICC中最常见的突变之一，在一些研究中也与切除后较差的生存期相关。MUC-44与肿块形成ICC亚型的不良结局相关。中性粒细胞与淋巴细胞(N)的比值同样与ICC患者较差的生存相关。CEA和CA-则对ICC的预测敏感性和特异性范围非常广泛。

正在进行的试验

目前NT治疗ICC的前瞻性试验仍然有限。一项评价吉西他滨、顺铂和白蛋白结合型紫杉醇新辅助治疗的试验(NCT)目前正在进行中。另一项试验(NCT)旨在研究Toripalimab（一种PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂）新辅助治疗可切除HCC和ICC的获益，尽管本研究尚未开始招募。

总之，在ICC中使用NT存在合理的依据，尤其是在局部晚期患者中，考虑到R0切除对总体预后的重要性，应在这些患者中给予以降期为目的的NT。虽然已有全身和经动脉治疗作为NT的研究数据，但缺乏一种方法优于另一种方法的有力证据。最近的证据支持使用联合治疗策略（例如，TARE加全身治疗），以增加缓解率并增加降期至可切除的比例。未来需要进行有效性比较研究来评价最佳的新辅助方法，正在进行的ICC靶向/免疫治疗研究可能为个性化新辅助治疗提供新的机会。最后，在可切除患者中，边缘阳性切除率和疾病复发也很常见，但在该患者人群中实施NT的证据极为有限。因此，常规NT在可切除ICC患者中的应用应仅限于高危患者，最好是作为临床试验来探索。

原文参考：CliffordAkateh,etal.WorldJHepatol.Oct27;12(10):-