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中华肝脏病杂志,,29(4):-
作者：何佳辉孙航吴传新
DOI:10./cma.j.cn--
摘要
经动脉化学治疗栓塞术是不适宜手术切除的中晚期肝癌患者的首选治疗方式，在临床中偶有少见且严重的并发症发生，而胆管损伤作为经动脉化学治疗栓塞术后的并发症之一，了解其发生机制及高危因素可以减少胆管损伤的发生，同时早期及时发现和治疗能明显改善预后。现就肝癌经动脉化学治疗栓塞术后胆管损伤的临床研究进展作一综述。
正文
原发性肝细胞（hepatocellularcarcinoma，HCC）是我国第4位常见的恶性肿瘤，据年统计结果显示，全球每年新发病例85.4万例，中国46.6万例，约占全球的55%，每年因HCC病死81万例，中国42.2万例，约占全球的45%～55%，多数患者在确诊时已经属于中晚期癌症，丧失了手术切除的机会。近年来，虽然对中晚期肝癌提出了多种治疗方式，如局部消融、靶向治疗、放射治疗和免疫生物治疗等[1]，但经肝动脉化学治疗栓塞术（transcatheterarterialchemoembolization，TACE）仍是治疗不能手术切除的HCC的首选方式[2]。TACE主要通过导管选择性插入到肿瘤供血靶动脉后，使用抗癌药物或药物微球进行栓塞靶动脉，阻断肿瘤的血供从而导致肿瘤细胞坏死和凋亡。其特点主要为创伤小，较安全，但同样也会发生一些并发症，除常见的发热、恶心、呕吐和腹痛等栓塞术后综合征以外[3]，还会发生胆囊炎、胃十二指肠溃疡（甚至穿孔）、消化道出血、急性坏死性胰腺炎[4]、脾栓塞、肝脓肿、骨髓损伤和胆管损伤等少见并发症[5]。而胆管损伤作为少见的并发症之一，虽然发生率较低，但由于症状特异性差，临床诊断较为困难，若不及时处理，可能会产生不良的临床预后，甚至危及生命。现主要就近年来相关文献报道，对肝癌TACE术后胆管损伤的机制、诱因、诊断及治疗的研究进展进行总结。
一、
肝癌TACE术后胆管损伤的机制及高危因素
1．肝癌TACE术后胆管损伤的机制：
胆道分为肝内胆管及肝外胆管，其中肝内胆管自毛细胆管开始汇集成为肝段、肝叶胆管和左、右肝管，肝外胆管由肝外左、右肝管、肝总管及胆总管组成[6]。肝外胆管血供[7]主要来自胰十二指肠上后动脉、胃十二指肠动脉、肝右动脉及胆囊动脉的分支，而肝内胆管仅由伴行的肝动脉供血，左右肝管主要由左右肝动脉的小分支供应，依次分级，最后在胆管周围形成丰富的毛细胆管血管网，因此相对于肝内胆管，肝外胆管系统血供更为丰富，不易发生胆管损伤或坏死。HCC主要的血供为肝动脉，少量门静脉供血，TACE通过导管超选肿瘤主要供给动脉后进行化学治疗栓塞，达到破坏肿瘤的效果[8]。目前学者普遍认为，胆管损伤是由于栓塞药物可直接栓塞供给胆管的动脉或胆管毛细血管网，造成胆管缺血坏死，胆汁漏出至肝脏组织内，纤维组织增生包裹胆汁形成胆汁瘤[9]，以及纤维组织增生引起肝内胆管的狭窄和扩张。由于肝内胆道仅有肝动脉供血，而肝脏正常组织由肝动脉及门静脉双重供血，因而对患者而言TACE术后胆道损伤较正常肝脏损伤可能更为严重。
2．肝癌TACE术后胆管损伤的高危因素：
（1）栓塞材料相关因素：栓塞材料的不同可能是造成TACE术后胆管损伤的高危因素之一。年Guiu等[10]报道有17.8%～30.1%的患者在行载药微球栓塞（drug-elutingbeadsTACE，DEB-TACE）后发生了胆管损伤，而传统的TACE术（conventionalTACE，cTACE）后仅有2.8%～8.5%的胆管损伤发生率，其主要原因可能在于药物微球的粒径一般在1～μm之间，术后可长时间缓慢释放化学治疗药物，但药物在持续作用于肿瘤内部的同时也对供给胆管的动脉造成了持续性的损伤，这与Makuuchi等[11]提出μm的栓塞物质可引起肝内胆管损伤的观点一致。Yu等[12]提出使用明胶海绵栓塞后胆管损伤的发生率（14.4%）明显高于未使用明胶海绵栓塞的胆管损伤发生率（7.0%）。还有少量文献提出过量的碘油会造成正常肝组织及胆管组织的损伤，但由于肿瘤的大小以及血供等原因会影响使用的碘油量，综合文献建议每次介入碘油量一般不超过20ml[12,13,14]。故栓塞材料的不同可能会造成肝癌介入术后胆管损伤的发生。（2）肝硬化程度：肝硬化严重程度可能与TACE术后胆管损伤的发生明显相关。年Yu等[12]报道，在相同剂量的碘化油和明胶海绵的栓塞下，早期肝硬化患者行TACE术后胆管损伤的发生率（15.2%）明显高于肝功能较差的晚期肝硬化患者（3.4%），其主要原因可能是晚期肝硬化的胆道周围毛细血管丛的进一步代偿肥大对TACE术后胆管损伤具有一定的保护作用。（3）反复TACE的次数：反复TACE亦是导致胆管损伤的重要因素之一，其主要原因可能在于复发性血管炎和包括胆管毛细血管丛在内的小动脉反复血栓形成，造成了胆管直接的缺血损伤。蒲淼水等[15]对例患者进行了1～6次TACE术，发现TACE术4次以上者胆管损伤的发生率为17.14%，而3次以下者仅为2.47%。也有研究结果表明行1次TACE术后胆管损伤的发生率为11.8%，5次及以上者为18.2%[12]。（4）TACE的间隔时间：Sakamoto等[16]发现TACE术后胆管损伤还与TACE的间隔时间有关。间隔时间超过3个月后再次行TACE术后胆管损伤发生率仅为2.1%，远低于未超过3个月的发生率（7.8%）。故在患者一般状况良好的情况下，避免反复TACE和适当延长TACE治疗的间隔时间，可有效的减少TACE术后胆管损伤的发生。（5）超选择性插管术：随着TACE技术的进步，肝动脉超选择性插管术可明显减少TACE术后胆管损伤的发生。超选择性插管术是通过肝动脉造影后超选择性插管至HCC主要供给动脉，进行栓塞及灌注化学治疗药物，目前在临床上肝动脉超选择性插管术常可以达到肝段及亚段水平，在提高疗效的同时也减轻了对正常肝脏的损伤。年刘昭明等[17]发现肝动脉超选择性插管术后胆管损伤的发生率为6.6%，远低于非超选择性的发生率（21.5%）。Sakamoto等[16]报道中近端化学治疗栓塞术后（肝固有动脉及左、右肝动脉水平）的胆管损伤发生率为7.8%，明显高于超选至肝段及肝亚段动脉栓塞的发生率（1.0%）。（6）胆道疾病史：Sakamoto等[16]报道胆道疾病史（术前胆道梗阻或者肝胆手术史）与TACE术后胆管损伤有关，其中有胆道疾病史的TACE术后胆管损伤发生率为9.3%，而无胆道疾病史的发生率为3.0%。其主要原因可能在于术前有胆道梗阻的HCC患者，肝内胆管代偿性扩张加重肝内胆汁淤积并促进胆管炎的发生，而且既往有肝胆手术史的患者，其胆道周围血管丛曾遭到破坏导致部分胆管供血不足，故既往胆道疾病史将增加TACE术后胆管损伤的发生概率。（7）肿瘤的性质、数量及大小：肿瘤的性质、数量及大小也会影响TACE术后胆管损伤的发生。Guiu等[10]提出HCC的患者行cTACE术后胆管损伤的发生率仅为0.1%，明显低于转移性肝癌的发生率（6.6%）。其原因可能是HCC患者的肝硬化会导致血液回流受阻，肿瘤供给动脉扩张，输注化学治疗栓塞剂可在肿瘤组织达到高浓度，而大部分转移性肝癌患者无肝硬化疾病史，肿瘤供给动脉不扩张降低了肿瘤内化学治疗栓塞剂的浓度，其过量的栓塞剂易对周围胆管的动脉分支造成损伤。Bhagat等[18]提出肿瘤直径5cm或多个散在病灶的HCC行TACE术后胆管损伤的发生率较低，其可能的机制主要是肿瘤直径5cm或多发病灶的HCC血供更加丰富，能够将大量栓塞剂沉积到肿瘤组织内，减少散在栓塞剂沉积到正常的肝实质中，从而降低了TACE术后胆管损伤的发生。
二、
肝癌TACE术后胆管损伤的类型及诊断
1．肝癌TACE术后胆管损伤的类型：
TACE术后胆管损伤主要有以下3种类型[18,19]：（1）肝内胆管弥漫性扩张，一般无临床相关症状；（2）胆管局灶性狭窄，尤其是左、右肝管的局灶性狭窄，主要是由于使用大颗粒栓塞剂、未进行超选择性插管术和反复TACE造成胆管供血动脉缺血所致，生物化学指标以胆红素升高及肝功能异常为主，严重时甚至出现腹痛、发热等胆管炎和梗阻性*疸的症状；（3）胆汁瘤，其原因是胆管缺血坏死后胆汁漏出至肝脏组织内，纤维组织增生包裹胆汁形成的。TACE术后最常见的胆管损伤类型是胆汁瘤，也有人提出肝内胆管弥漫性扩张的发生率更高，只是因为它们表现不明显，在X线计算机断层摄影术或磁共振成像等影像学检查中没有检测到。
2．肝癌TACE术后胆管损伤的诊断：
对于肝癌TACE术后的胆管损伤主要通过影像学检查（电子计算机断层扫描、超声、磁共振成像、经内镜逆行性胰胆管造影和磁共振胰胆管成像等）及相关生物化学指标（碱性磷酸酶、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、γ-谷氨酰转移酶和总胆红素等）来诊断的[20,21]。其中磁共振成像对于胆管损伤的敏感性及特异性最高，根据病灶周围胆管扩张的程度及病灶周围液体（胆汁）的信号特点、分布，磁共振成像对于诊断早期的胆管损伤更为精准，同时还可鉴别复发肿瘤。对大部分患者而言，建议每次TACE术后3～4周必须随访影像学检查及生物化学指标，若无异常可每间隔1～2个月随访检查1次。韦树长等[22]提出TACE术后胆管损伤一般发生于2～16（平均8.2）个月，生物化学指标表现为碱性磷酸酶、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、γ-谷氨酰转移酶和总胆红素等异常，电子计算机断层扫描和磁共振成像等影像学检查结果可表现为肝内胆管弥漫性扩张、胆管局灶性狭窄甚至胆汁瘤，但胆汁瘤需与复发的肿瘤相鉴别。在电子计算机断层扫描中胆汁瘤表现为平扫期病灶碘油沉积区边缘模糊，低于正常肝实质密度，增强扫描动脉期病灶内部无强化，延迟扫描期可见病灶边缘轻度强化；随着随访时间增加，逐渐接近水样密度值，病灶边缘清晰锐利，延迟期无强化；若胆汁瘤合并感染还可伴有发热、畏寒和腹痛等不适。TACE术后胆管损伤的诊断还应排除相关胆道系统疾病等原因，如胆管结石合并胆管炎、肿瘤复发压迫胆管等因素引起的胆管扩张等。目前提出的TACE术后胆管损伤的诊断标准是：术前行相关影像学检查提示无胆管损伤或胆管扩张表现；TACE术后未曾行其他可能造成胆管损伤的治疗，如经皮肝脏穿刺检查、经皮肝穿刺胆道引流术、经内镜逆行性胰胆管造影或胆道外科手术等；TACE术后3周至3个月内出现胆管扩张或胆汁瘤的影像学表现，除外相关胆道疾病等原因引起的胆管扩张[23]。
三、
肝癌TACE术后胆管损伤的治疗
肝癌TACE术后胆管损伤的治疗还没有明确的临床指南，目前临床上采取的治疗方案是：（1）对于大部分无症状的肝内胆管弥漫性扩张，以随访观察为主；(2)对于胆管局灶性狭窄，首先应该排除肿瘤复发压迫胆管或胆管癌栓形成引起的梗阻性*疸，若患者一般情况尚可，治疗方式以手术切除左半肝或右半肝为主，必要时可行肝管空肠吻合术[24,25]；若患者身体无法耐受手术治疗，可考虑予以经皮肝穿刺胆道引流术、经内镜逆行性胰胆管造影、胆管支架置入术等对症治疗，再辅以保肝、退*等保守治疗；(3)对于无明显症状的胆汁瘤可予以保守治疗，即内科消炎、利胆、保肝对症治疗为主；而对于胆汁瘤体积较大或有症状者如*疸进行性升高、反复高热等，可以行经皮穿刺引流；若穿刺后胆汁引流量未见明显减少或仍有反复发热等症状，可考虑根据胆汁或血培养结果调整抗生素使用，并再次行经皮肝穿刺胆道引流术使胆道得到充分引流，降低胆道压力，减少新的胆汁瘤发生，并促进原窦道的闭合，加快胆汁瘤愈合[26]。
四、
肝癌TACE术后胆管损伤的预防
为了尽量避免肝癌TACE术后发生胆管损伤，主要可从以下几个方面来预防：(1)与栓塞材料相关：相较于传统的TACE术后胆管损伤，尽管载药微球栓塞术后胆管损伤率较高，但药物微球具有的长效缓释、靶向作用及不良反应小等特点同样是传统栓塞材料无法代替的，因此Lencioni等[27]提出可以从稀释药物微球的浓度，以减少肝脏区高浓度药物微球的沉积，避免非靶栓塞和减少较大直径颗粒栓塞剂的使用等方面降低TACE术后胆管损伤的发生；(2)与TACE相关：每次TACE尽量应用肝动脉超选择性插管术，在保证治疗效果的前提下避免反复TACE和适当延长TACE治疗的间隔时间，并在治疗间隔期间辅助其他治疗方案如微波、射频和靶向治疗等；(3)与肿瘤相关：严格掌握TACE的适应证，对于肝硬化程度较轻及转移性肝癌能手术切除的患者可优先考虑手术切除，小肝癌还可考虑射频消融配合靶向药物的治疗方案等；（4）对于既往有胆道疾病史的患者，术中精细操作避免反复插管，术后积极予以消炎利胆等药物预防性治疗。
五、
总结与展望
TACE是目前对于中晚期肝癌的最有效的姑息性治疗方式，TACE术后胆管损伤较为少见，但是处理不及时仍会造成相当严重的后果，甚至危及生命。临床医生在TACE操作过程中应尽量精细操作，避免由于人为因素引起的胆管损伤；对TACE术后怀疑有胆管损伤的患者应积极行影像学检查及动态观察予以验证。尽管TACE术后胆管损伤的发生率随着技术进步和精细操作而降低，但在临床上仍应提高警惕，尤其是发生胆管局灶性狭窄或胆汁瘤合并感染时，及时的对症治疗和手术才会有更好的预后。
参考文献
[1]BouattourM,MehtaN,HeAR,etal.Systemictreatmentforadvancedhepatocellularcarcinoma[J].Livercancer,,8(5):-.DOI:10./.
[2]MumtazK,PatelN,ModiRM,etal.Trendsandout
