胆囊癌（gallbladdercancer,GBC）是胆道系统常见恶性肿瘤。手术治疗是唯一可能的GBC根治性治疗手段，但因GBC起病隐匿，恶性程度高，病程进展迅速，患者就诊时往往已处于晚期，丧失了手术治疗的机会，总体预后差。故而应用药物进行系统性治疗在GBC治疗中尤显重要。
1、化疗
对于晚期GBC，吉西他滨+顺铂的GC方案是一线化疗的标准方案。
年报道的Ⅲ期ABC-02研究显示，晚期胆道癌（biliarytractcancer,BTC）患者采用GC方案化疗可取得比单用吉西他滨化疗更长的中位总生存期（medianoverallsurvival,mOS;11.7个月vs.8.1个月，P0.）和中位无进展生存期（medianprogression-freesurvival,mPFS;8.0个月vs.5.0个月，P0.)。该研究GBC亚组中GC方案较吉西他滨单用有更高的部分缓解（partialresponse,PR;37.7%vs.21.4%),GC方案/吉西他滨单药治疗GBC患者的死亡风险比为0.61。该方案在BT22研究中也显示了相似的疗效，由此GBC化疗步入以GC方案为基础的两药联合阶段。
常用铂类化疗药物还有奥沙利铂，有研究将GC方案与吉西他滨+奥沙利铂的GEMOX方案进行对比，发现应用GC方案的晚期GBC患者有更长的中位无事件生存期（4.67个月vs.3.88个月，P0.05）、更少的肝损伤和外周神经病变，而GEMOX方案血液系统不良反应发生率较低、更适于心肾功能不全者，两者的缓解率、OS无显著差异。有研究发现在经过3或4个周期的GC或GEMOX方案化疗后，侵及肝、结肠、淋巴结等的局部晚期GBC有46%可进行R0手术切除，术后患者的mOS显著提高（中位数未及vs.9.5个月，P0.0)。
吉西他滨+替吉奥的GS方案在Ⅲ期研究中显示出不逊于GC方案的疗效（mOS:GC13.4个月vs.GS15.1个月），且用药过程中不需水化，与GC方案分别适用于有不同禁忌证的群体。
除了吉西他滨+铂类两药联合方案，基于吉西他滨+铂类的三药联合化疗方案也在临床中应用。有Ⅱ期单臂研究显示，对BTC患者，吉西他滨+顺铂+白蛋白结合型紫杉醇联合化疗可实现高于GC方案所报道的mPFS(11.8个月）、mOS(19.2个月），其GBC亚组的mPFS、mOS分别为4.1个月、15.7个月。也有Ⅲ期研究发现，吉西他滨+顺铂+替吉奥的GCS方案对BTC患者较GC方案有更长的mOS(13.5个月vs.12.6个月，P0.05）和mPFS(7.4个月vs.5.5个月，P0.01)[10]，尚未报道GBC亚组数据。此外，为克服耐药而设计的吉西他滨衍生物acelarin联合顺铂也显示出较好的治疗前景，正在进行Ⅲ期临床研究。
在经过一线化疗仍有疾病进展的患者中，仅少数可进行二线系统性治疗，原因包括肿瘤进展导致并发症、全身状况恶化等。Ⅲ期ABC-06研究显示，对BTC患者（GBC占21%),5-氟尿嘧啶+奥沙利铂的mFOLFOX方案结合积极症状控制可取得比仅用积极症状控制更高的生存率（6个月25.9%vs.11.4%,12个月50.6%vs.35.5%），肯定了以5-FU为基础的二线化疗的意义。但该研究并未设计5-FU单药治疗组，有研究认为以5-FU为基础的双药化疗的mOS、mPFS并不优于5-FU单药。此外，5-FU+伊立替康+奥沙利铂、卡培他滨+奥沙利铂等方案已由Ⅱ期研究证实了安全性与有效性，正在进行进一步的大规模随机研究。
当前晚期GBC的化疗疗效并不理想，对于晚期BTC患者的研究中，GBC亚组的数据提示其与肝内、外胆管细胞癌对于同一组药物的化疗敏感性不同，仍需进行仅针对GBC患者的大规模随机对照研究以明确各化疗方案的意义。此外，基于分子检测的精准化疗及化疗与靶向治疗、免疫治疗的联合或有前景。
2、免疫治疗
GBC免疫治疗包括肿瘤疫苗、过继免疫治疗、免疫检查点抑制等。
WT1和MUC1是疫苗研究中的常用靶标，有研究认为疫苗联合化疗可提高包含GBC在内的BTC患者的疗效，但仍缺乏大规模研究的验证。将疫苗靶点扩展到多个、研制“个性化”疫苗或有前景。嵌合抗原受体T细胞（chimericantigenreceptor-modifiedT-cell,CART）治疗也显示出成效，两项分别靶向EGFR和HER2的I期CART治疗研究显示了其安全性和治疗前景。
当前研究进展最迅速的是免疫检查点抑制剂，其作用基于程序性死亡受体1(programmeddeath-1,PD-1）、细胞毒性T细胞相关抗原4(cytotoxicT-lymphocyteantigen4,CTLA-4）等与其配体相互作用所介导的免疫抑制、肿瘤免疫逃逸。有研究发现肿瘤突变负荷（tumormutationburden,TMB）升高、错配修复缺陷（mismatchrepairdeficiency,dMMR）、高微卫星不稳定（high-levelmicrosatelliteinstability,MSI-H）可预测免疫治疗的有效性，且与不良预后相关。阻断PD-1或其配体PD-L1、PD-L2是近年的研究热点，一项收集了66份GBC标本的研究显示肿瘤组织中PD-L1阳性率达54%，阳性结果可能是GBC预后的预测因子。
围绕PD-1单抗派姆单抗的两项研究，KEY-NOTE-中24例应用派姆单抗的PD-L1阳性晚期BTC（含GBC）患者中，有17%达到PR、17%达到疾病稳定（stabledisease,SD)。KEYNOTE-纳入了例PD-L1阴性或阳性的晚期BTC患者，应用派姆单抗后有5.8%达到PR（其中1例患者PD-L1阴性）、16%达到SD。两项研究的12个月生存率分别为28%、33%，治疗效果未显示出与PD-L1表达的关联性。在包含45例晚期BTC（含26%GBC）患者的Ⅱ期研究中，另一种PD-1单抗纳武利尤单抗实现了22%的PR和38%的SD,12个月生存率达到52%。也有研究显示在接受纳武单抗治疗的患者中，PD-L1阳性者的mOS、mPFS较PD-L1阴性者更长（mOS11.6个月vs.5.2个月，mPFS2.8个月vs.1.4个月）。有报道介绍国内1例PD-L1表达强阳性（≥50%）的复发转移GBC患者，在接受纳武利尤单抗治疗联合放疗后，多发转移灶消失或明显缩小，获得超过6个月的PFS。此外，基于抗PD-1、抗PD-L1响应不佳的肿瘤中有增强的TGF-β信号的实验结果，同时拮抗PD-L1和TGF-β的M在BTC患者中也显示出一定疗效，客观缓解率（objectiveresponserate,ORR）达23%。
一项Ⅰ期研究比较了PD-L1单抗度伐单抗单用或与CTLA-4单抗tremelimumab联用的安全性和有效性，单药、双药组分别有5%、11%BTC患者达到PR,mOS分别为8.1个月、10.1个月，预示了联合免疫治疗的前景。纳武单利尤抗联合CTLA-4单抗伊匹木单抗等方案也正在研究中。此外，免疫治疗联合化疗方面，一项研究显示纳武利尤单抗+GC方案在BTC（含33%GBC）患者中实现了37%的PR，高于纳武利尤单抗单用，也高于ABC-02研究所报道的GC单用。另有研究发现抗PD-1治疗联合化疗疗效优于单纯抗PD-1治疗、单纯化疗，在BTC患者中三种方式的mOS分别为14.9、4.1、6.0个月。纳武利尤单抗+伊立替康+5-FU、派姆单抗+卡培他滨+奥沙利铂、度伐单抗+tremelimumab+GC等联合方案正在研究中，除疗效值得期待外，也需严密