作者：谢之豪,李俊,夏勇,沈锋
文章来源：中华外科杂志,,58(04)
摘要肝内胆管癌（ICC）是发病率居第2位的原发性肝癌，近年来该病的发病率上升。ICC通常起病隐匿，导致确诊较晚。目前肝切除是ICC唯一被证实有效的根治性治疗措施，但切除率低，远期疗效不理想。局部治疗联合系统性化疗是目前晚期或不可切除ICC的主要治疗方法，但效果较差。随着对ICC基因表达谱研究的深入及二代测序技术的进展，多个异常信号转导通路（RAS/MAPK、MET、EGFR）及基因突变（FGFR2、IDH1/2）等潜在治疗靶点相继被发现。虽然目前尚无针对ICC的靶向药物获得批准使用，但已有百余项应用范围包括ICC的靶向药物单用或联合化疗的临床试验，部分显示良好的应用前景。随着ICC分子分型研究的进展，个体化的靶向治疗可能是ICC新的治疗突破点。
肝内胆管癌（intrahepaticcholangiocarcinoma，ICC）起源于肝内胆管上皮细胞，发病率在原发性肝癌中仅次于肝细胞肝癌，占原发性肝癌的10%~20%。由于ICC发病隐匿且缺乏有效的早期筛查手段，仅30%~40%的患者在诊断时可以接受手术切除，但术后复发转移率高，5年生存率仅20%~40%。虽然目前尚无针对ICC的靶向药物获得批准进入临床应用，但国内外研究相继发现了多个潜在的治疗靶点并进入临床试验阶段，分子靶向治疗有望成为ICC治疗新的突破点。
一、ICC发病的分子机制
目前对于ICC发病的分子病理学机制仍不甚清楚。综合表观遗传学和基因、转录、蛋白等组学技术对ICC进行分子分型具有重要的临床意义。一项大样本基因组测序分析结果表明，依据基因表达谱及信号转导通路差异可将ICC分为增殖型和炎症型两类。增殖型主要以RAS/MAPK、MET、EGFR、ERBB2、NOTCH等细胞增殖相关信号转导通路过度激活为特征，肿瘤侵袭性更强；炎症型则以IL、趋化因子等信号分子的富集和STAT3持续表达为特征，预后较增殖型好。
成纤维细胞生长因子受体2（fibroblastgrowthfactorreceptor2，FGFR2）、异柠檬酸脱氢酶（isocitratedehydrogenase，IDH）1/2等的异常亦可能与ICC预后相关。这些异常通路和基因变异可能是潜在的治疗靶点。肿瘤干细胞的异质性会影响肿瘤侵袭性，通过对ICC进行单细胞测序分析有助于深入了解瘤内异质性及侵袭性，从而指导临床治疗。
二、ICC分子靶向治疗研究进展
靶向治疗是针对肿瘤发生、发展中的关键靶点，通过特异性结合致癌位点干预信号转导，从而选择性地诱导肿瘤细胞坏死、凋亡或被免疫细胞吞噬。近年来，随着ICC基因图谱研究和对其分子病理机制认识的深入，对该病靶向治疗的研究迅速增加，但单独针对ICC开展的临床研究较少，大部分包含在胆道系统肿瘤中。
（一）IDH基因突变
IDH1/2基因突变在ICC中较常见，占所有ICC患者的18%~36%。被FDA批准用于治疗IDH1突变的急性髓细胞性白血病的艾伏尼布（AG-），是最早被研究应用于胆管癌的IDH1抑制剂。针对晚期胆管癌的一期试验结果显示，患者对AG-的耐受性良好，40%的患者无进展生存时间（progression-freesurvival，PFS）超过6个月，11%的患者PFS超过1年。
通过高通量药物筛选，Saha等发现多激酶抑制剂达沙替尼（dasatinib）具有对IDH突变ICC的合成致死作用，可诱导细胞凋亡，评估该药对IDH突变ICC患者疗效的二期试验正在进行之中。另外，有研究结果显示，在神经胶质瘤和急性髓细胞性白血病中，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（polyADP-ribosepolymerase，PARP）抑制剂可能与IDH1/2突变存在合成致死作用，基于该结果，目前正在进行评价PARP抑制剂奥拉帕尼（dlaparib）对包括ICC在内的IDH突变肿瘤疗效的二期试验。
（二）FGFR信号转导通路
FGFR信号转导通路主要参与内皮细胞增殖和肿瘤新生血管形成，并与血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）具有互补和协同作用。最近有研究者发现，11%~45%的ICC患者存在FGFR2融合基因，但在肝细胞肝癌和肝外胆管癌中罕见，使其有希望成为治疗ICC的靶点。Borad等报告了非选择性酪氨酸激酶抑制剂，如帕纳替尼（ponatinib）和帕唑帕尼（pazopanib），对存在FGFR2基因融合的晚期ICC患者有效。
针对ICC的选择性FGFR2抑制剂的二期临床试验结果提示，FGFR2抑制剂BGJ-治疗化疗失败胆管癌的客观缓解率（objectiveresponserate，ORR）为14.8%，疾病控制率（diseasecontrolrate，DCR）为75.4%，PFS为5.8个月；而对FGFR2融合突变的胆管癌患者效果较好，ORR为18.8%，DCR可达83.3%，但62.3%的患者在治疗期间因不良反应需调整药物剂量。泛FGFR抑制剂pemigatini对FGFR2融合突变胆管癌效果的二期临床研究结果显示，ORR为35.5%，DCR为82%，PFS为6.9个月，总体生存时间（overallsurvival，OS）可达21.1个月，优于FGFR1/3突变和无FGFR突变患者。
一项二期试验结果显示，泛FGFR抑制剂德拉替尼（derazantinib）治疗FGFR2融合突变ICC的ORR为20.7%，DCR为82.8%，PFS为5.7个月。此外，也有一期试验结果显示，被美国FDA批准用于尿路上皮癌的FGFR抑制剂厄达替尼（erdafitinib）对胆管癌有3/11的应答率。另一项一期试验结果表明，TAS-对FGFR2基因融合ICC的应答率约为25%。FGFR抑制剂在化疗失败后的晚期ICC中有良好疗效，但获得性耐药限制了其临床应用。Goyal等报告了3例FGFR2基因融合ICC患者接受BGJ-治疗后发生FGFR抑制剂获得性耐药。
（三）人表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）
EGFR与ICC的发生密切相关，10%~32%的ICC患者过表达EGFR，EGFR对ICC患者的总体生存有负面影响。目前针对EGFR的靶向治疗药物主要有两种：一种是单克隆抗体，如西妥昔单抗（cetuximab）和帕尼单抗（panitumumab），另一种是小分子酪氨酸激酶抑制剂，如厄洛替尼（erlotinib）、拉帕替尼（lapatinib）和阿法替尼（afatinib）等。
一项西妥昔单抗联合GEMOX的小样本单臂研究结果显示，ORR可达63%；但二期随机对照研究结果显示，其疗效不如单纯化疗。帕尼单抗联合GEMOX化疗的二期试验结果显示，ORR为33%，DCR为86%，PFS为8.3个月；帕尼单抗联合吉西他滨、卡培他滨和奥沙利铂方案化疗的二期试验结果显示，ORR达45%，DCR为90%，PFS为10.6个月。然而，目前多项二期试验虽然发现联合用药可提高ORR和延长PFS，但均未在OS方面显示出优势。
厄洛替尼是目前唯一经过二期和三期试验的EGFR抑制剂，单药治疗晚期胆管癌的研究结果显示，17%的患者可获得6个月的PFS。一项二期试验结果显示，厄洛替尼联合贝伐珠单抗（bevacizumab）可使12%的晚期胆管癌患者生存获益，在无化疗药物联合使用的前提下可使OS延长至9.9个月。另一项三期临床试验结果显示，厄洛替尼联合GEMOX化疗可使胆管癌患者的PFS延长2.9个月，但较单纯化疗OS并无明显获益。体外研究结果显示，EGFR抑制剂阿法替尼可通过阻断EGFR-STAT3信号通路而抑制ICC细胞增殖。
（四）VEGF
VEGF是调控肿瘤血管生成的主要细胞因子。约53.8%的ICC患者肿瘤组织过表达VEGF，且与不良预后密切相关。两项抗VEGF抗体贝伐珠单抗联合GEMOX治疗胆管癌的二期单臂研究因均未见明显疗效而被终止。临床前试验结果表明，其他抗血管生成的小分子酪氨酸激酶抑制剂如索拉非尼和舒尼替尼等，在体内和体外均可抑制ICC细胞的增殖并诱导其凋亡，但后期无论是单药还是联合化疗在胆管癌中均未显示出足够的抗瘤活性。
关于索拉非尼单药及索拉非尼联合厄洛替尼、吉西他滨或顺铂等多项二期试验结果均显示，其治疗胆管癌的效果并不理想。另一项有关舒尼替尼的二期试验结果显示，其对胆管癌患者的ORR仅为8.9%。凡德他尼（vandetanib）治疗胆管癌的二期临床试验结果亦显示可提高患者的PFS。
（五）RAS-RAF-MEK-ERK通路
RAS-RAF-MEK-ERK信号通路激活是胆管癌致病机制之一，其在胆管癌中常表达异常。ICC中KRAS基因突变率为8.6%~24.2%，其与ICC分期较晚、预后不良相关。BRAF则是KRAS的下游靶点，约1%的胆管癌有BRAF突变，在ICC中则为3%~5%。目前BRAF抑制剂治疗胆管癌的效果仅有零星报道，BRAF抑制剂维罗非尼（vemurafenib）单药的二期试验结果并不满意，在12例BRAFVE突变的ICC患者中仅有1例有效。
司美替尼（selumetinib）是MEK1/2抑制剂。一项司美替尼单药治疗晚期胆管癌的二期试验结果显示，ORR为12%，PFS为3.7个月，OS达9.8个月；另一项ABC-04研究的一期试验结果显示，司美替尼联合吉西他滨、顺铂化疗可延长晚期胆管癌患者的PFS至6.4个月。两项关于BRAF和MEK双重阻断（达拉非尼和曲美替尼）治疗BRAF突变ICC患者的个案报道均观察到令人欣喜的结果。鉴于ICC对BRAF抑制剂的耐药性，BRAF和MEK双重阻断可能为BRAF突变的ICC提供新的治疗方法。
（六）PI3K-AKT-mTOR通路
与大部分恶性肿瘤相似，ICC中也表现为PI3K-AKT-mTOR通路的过度活性，并与患者的不良预后相关。MK是AKT的抑制剂，二期临床试验结果显示，其对化疗失败的晚期胆管癌患者并未显示良好效果，PFS为1.7个月，OS为3.5个月。依维莫司（everolimus）是mTOR抑制剂，一项针对晚期胆管癌的二期试验结果显示，DCR为48%，PFS为5.5个月。在体外实验和临床前试验中，联合应用AKT和mTOR抑制剂均显示出良好的抗肿瘤活性，提示该治疗可能具有临床应用前景。
（七）其他靶点
ICC中可检测到ROS1融合基因，而ALK抑制剂可逆转ROS1融合基因的致癌作用。20%~58%的ICC表达MET，其过表达与不良预后相关。MET抑制剂tivantinib联合吉西他滨治疗胆道系统肿瘤的效果优于卡博替尼（cabozantinib）单药治疗，其中20%的患者达到部分缓解，46%的患者疾病稳定。
73.3%的ICC肿瘤组织中乳腺癌1号基因相关蛋白1信使RNA和蛋白质分子水平降低，可能与其不良预后相关。有研究者发现，阻断CD47可加强巨噬细胞吞噬功能，从而抑制ICC生长、改善预后。近年来，亦有研究者发现，具有调节肿瘤作用的单个miRNA，如miR-21、miR-26a和miR-等，也可能在ICC中发挥抑癌作用。尽管目前尚未针对这些靶点研发形成靶向药物，但有望成为ICC新的治疗靶点。
三、结语
改善ICC预后的各种治疗方法正在不断探索和完善中，包括早期诊断、R0切除、术中常规区域性淋巴结清扫、术后有效的辅助治疗，以及复发性ICC的多学科综合治疗等。但目前可选择的系统性治疗方案仍十分有限，疗效仍不理想。
ICC的生长、侵袭和转移涉及多种分子和信号转导通路的调控，可选择的治疗靶点较多，分子靶向治疗是新的研究方向。目前已开展的许多基础和临床试验，部分已显示良好的应用前景。但由于对ICC分子机制的认识尚不深入，当前靶向治疗的临床结果也多为来自针对胆道系统肿瘤的二期单臂试验，且由于不同解剖部位胆道系统肿瘤之间存在分子病理和基因突变的不同，靶向治疗的效果也有较大差异，尚未出现临床治疗的突破性进展。
目前仍有待开展更多的针对ICC的多中心临床试验，进一步验证靶向药物对该病的有效性和安全性。随着大数据分析和二代测序等技术的发展，对ICC发生机制和生物异质性研究的深入，ICC的个体化诊断、分子分型将是突破点，个体化靶向治疗可能改善患者预后。
参考文献
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